SYN-010:n tehokkuus ja turvallisuus IBS-C:ssä
SYN-010:n kerta-annosten tehon ja turvallisuuden arviointi lumelääkkeeseen verrattuna aikuispotilailla, joilla on ärtyvän suolen oireyhtymä ja ummetus (EASE-DO)
Ärtyvän suolen oireyhtymä (IBS) on maha-suolikanavan (GI) oireyhtymä, jolle on ominaista krooninen vatsakipu ja muuttuneet suolistotottumukset ilman orgaanista syytä. IBS:n oireet eivät ainoastaan vaikuta haitallisesti potilaan terveyteen liittyvään elämänlaatuun (QoL), vaan myös rasittavat yhteiskunnalle merkittävää taloudellista taakkaa työn tuottavuuden heikkenemisen ja terveydenhuoltoon liittyvien resurssien lisääntyneen käytön vuoksi. IBS-potilaat valittavat usein vatsan turvotusta ja lisääntynyttä kaasuntuotantoa ilmavaivojen tai röyhtäilyn muodossa. Yleisyys Pohjois-Amerikassa ja Euroopassa on noin 10-15 %. Ärtyvän suolen oireyhtymä vaikuttaa kaiken ikäisille ja sukupuolille, mutta Pohjois-Amerikassa naisten osuus on 2:1. Ärtyvän suolen oireyhtymä luokitellaan neljään alatyyppiin ulostemallin perusteella: IBS ummetukseen (IBS-C), IBS ripuliin, sekatyyppinen IBS ja alatyyppitön IBS. Ärtyvän suolen oireyhtymä, johon liittyy ummetusta, määritellään kovaksi tai kyhmyisiksi ulosteiksi, joissa uloste on ≥ 25 prosenttia, ja löysäksi tai vetiseksi ulosteeksi, jossa uloste on alle 25 prosenttia.
SYN-010 on modifioidusti vapauttava, oraalinen lovastatiinin formulaatio, jota kehitetään IBS-C:n hoitoon. SYN-010-ohjelma perustuu pääasiassa tohtori Mark Pimentelin ja yhteistyökumppaneiden tutkimukseen, jonka mukaan suoliston metaanin (metaanin) tuotannon vähentäminen voi kääntää ummetuksen ja parantaa IBS-C:n yleisiä oireita. Metaanin tuotanto ihmisillä johtuu suoliston metanogeenisista arkeista, pääasiassa Methanobrevibacter smithii (M. smithii). Metaanin, metanogeenien anaerobisen hengityksen avaintuotteen, ei ole havaittu aiheuttavan ihmisille haitallisia vaikutuksia kaasumaisen turvotuksen lisäksi. Useat tutkimusryhmät maailmanlaajuisesti ovat kuitenkin osoittaneet, että merkittävä prosenttiosuus IBS-C-potilaista erittää metaania, ja metaanien lisääntynyt metaanituotanto korreloi ummetuksen ja siihen liittyvien oireiden kanssa sekä IBS-C:ssä että kroonisessa idiopaattisessa ummetuksessa. Metaanin suora syyrooli IBS-C:ssä osoitettiin äskettäisessä tapausraportissa, jossa nainen, jolle tehtiin ulosteen mikrobiota (FMT) C. difficile -infektion vuoksi, sai tietämättään ulostetta, joka sisälsi suuren pitoisuuden metanogeenia. FMT-vastaanottajalle kehittyi nopeasti vakavia IBS-C-oireita, jotka myöhemmin korjautuivat metaanituotannon ablaatiolla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
SYN-010 on aiemmin arvioitu peräkkäisissä vaiheen 2a kliinisissä tutkimuksissa. Kuusikymmentäkolme (63) IBS-C-potilasta, joilla oli korkea hengityksen metaanipitoisuus (> 10 ppm) seulonnassa, otettiin mukaan monikeskukseen, satunnaistettuun, kontrolloituun, kaksoissokkoutettuun kliiniseen tutkimukseen (RCT), jossa he saivat SYN-010 21 mg, SYN. -010 42 mg tai lumelääke kerran päivässä 4 viikon ajan. Viisikymmentäneljä (54) potilasta, jotka suorittivat RCT:n, jatkoivat avoimeen jatkotutkimukseen (EXT), jossa kaikki koehenkilöt saivat SYN-010:tä 42 mg kerran päivässä vielä 8 viikon ajan.
SYN-010:n vaiheen 2a tutkimukset suunniteltiin tarkoituksella mekaanisiksi proof-of-concept-tutkimuksiksi, joissa hengitysmetaanin vähentämistä käytettiin nopeana ja kustannustehokkaana keinona määrittää, voisiko SYN-010 olla tehokas perimmäisen syyn hoidossa. IBS-C:n oireista. Hengityksen metaani väheni verrattuna lähtötilanteeseen SYN-010-hoitoryhmissä, ja alhaisemmat hengityksen metaanitasot korreloivat täydellisten spontaanien suolen liikkeiden (CSBM) lisääntymisen kanssa viikolla 12, mikä on yhdenmukainen lovastatiinilaktonin ehdotetun metaania estävän vaikutuksen kanssa.
Koska lovastatiinia ei ole aiemmin käytetty IBS-C-potilaiden hoitoon, SYN-010:n vaiheen 2a tutkimukset keskittyivät myös SYN-010-annosmuodon turvallisuuteen. IBS-C-potilaat sietivät hyvin päivittäiset SYN-010-annokset 12 viikon hoitojakson aikana (vähintään 8 viikkoa SYN-010:tä 42 mg). SYN-010 ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä tai pysyviä muutoksia seerumin maksa- ja lihasmarkkereissa IBS-C-potilailla vuorokausiannoksilla 21 mg ja 42 mg. Lipidiparametrien lievä lasku lähtötilanteesta, joka havaittiin 7 päivän SYN-010 21 mg tai 42 mg jälkeen, oli suurelta osin hävinnyt 28 päivään mennessä, eivätkä ne olleet ilmeisiä 12 viikon annostelun jälkeen. Hyvin harvoja haittavaikutuksia raportoitiin 12 viikon SYN-010-hoidon aikana, ja kaikki olivat lieviä tai kohtalaisia. Vakavia haittatapahtumia ei raportoitu eikä lääkkeisiin liittyvää ripulia esiintynyt, mikä on SYN-010:n tärkeä mahdollinen hyöty IBS-C-hoitona.
Vaikka vaiheen 2a tutkimuksissa ei ollut prospektiivista tehoa kliinisten päätepisteiden muodolliseen tilastolliseen arviointiin, SYN-010-hoitoryhmissä havaittiin pakottavia parannuksia CSBM:issä, vatsakivussa ja turvotuksessa. Nämä kliiniset havainnot on esitelty useilla julkisilla foorumeilla, ja kliinisistä neuvonantajista koostuva paneeli vahvisti, että vaiheen 2a tiedot vahvistavat tarpeen arvioida SYN-010:n optimaalinen annostus suuremmassa potilasjoukossa pidemmän annostelujakson aikana.
Vaiheessa 2a havaitun mahdollisen kliinisen hyödyn perusteella tässä vaiheen 2b kliinisessä tutkimuksessa arvioidaan tarkemmin SYN-010:n kahden annosvahvuuden kliinisiä vaikutuksia, jotka annetaan pidemmän hoitojakson aikana (12 viikkoa FDA:n ohjeiden mukaan) suurempaan määrään potilaita. IBS-C-potilaat. Tutkimuksessa etsitään tarkempaa näyttöä mahdollisista oireiden paranemisesta ja turvallisuudesta IBS-C-potilailla. Tutkimus pyrkii myös tarjoamaan uutta tietoa sekä tehon että turvallisuuden kannalta mittaamalla muutoksia mikrobiomissa potilaiden ulostenäytteistä; tulehduksen sytokiinimarkkerien seerumitaso; ja laajennetut hengityskaasumittaukset.
SYN-010 on hydroksipropyylimetyyliselluloosa (HPMC) -kapseli, joka on täytetty enteropäällystetyillä tableteilla, joista lovastatiinia vapautuu eri suoliston pH-arvoissa. Tabletit on suunniteltu kulkeutumaan mahan läpi muuttumattomina ja vapauttamaan pieni määrä lovastatiinia pohjukaissuoleen ja suurin osa lovastatiiniannoksesta ileocekaaliseen liitoskohtaan ja paksusuoleen. Ohut- ja paksusuoleen vapautuvan lovastatiinin määrän odotetaan olevan yhdenmukainen metaania tuottavien arkkien suhteellisten tasojen kanssa suolen kussakin kohdassa.
Metaanin tuotanto (metanogeneesi) on kaikkialla läsnä oleva prosessi ihmisen suolistossa, jossa vetyä ja muita bakteerikäymisen aikana muodostuneita sivutuotteita hävitetään. Ihmisten metaanin tuotanto johtuu lähes kokonaan arkeonista M. smithii. Kohonnut suoliston metaanituotanto vähentää suoliston motiliteettia ja aiheuttaa ummetusta, kipua ja turvotusta IBS-C:ssä.
Kiinnostus lovastatiinia kohtaan mahdollisena metanogeneesin estäjänä sai alkunsa sen tunnustamisesta, että nopeutta rajoittavaa vaihetta arkeaalisten lipidikalvojen synteesissä katalysoi HMG-CoA-reduktaasi (HMGR), joka on kolesterolia alentavien statiinien kohdeentsyymi. Myöhemmät in vitro -tutkimukset (kuvattu yllä) ja laskennalliset tutkimukset ovat sittemmin osoittaneet, että HMGR ei ole lovastatiinin antimetanogeenisen aktiivisuuden kohde; pikemminkin lovastatiinilaktonilla näyttää olevan suora vaikutus metanogeneesientsyymeihin. Mekanismia, jolla lovastatiinilaktoni estää M. smithiin metaanin tuotantoa, ei ole lopullisesti määritetty; yksityiskohtaiset laskennalliset tutkimukset osoittivat kuitenkin, että lovastatiinilaktoni saattaa kilpailevasti estää F420-riippuvaista metyleenitetrahydrometanopteriinidehydrogenaasia (mtd), entsyymiä, joka on olennainen osa M. smithii -metanogeneesireittiä.
Metanogeeniset arkeat sijaitsevat pääasiassa ihmisen paksusuolessa, ja joidenkin potilaiden ohutsuolesta mitattiin alhaisemmat metanogeenitasot. Metaanin tuotanto molemmissa paikoissa vähentää osaltaan maha-suolikanavan motiliteettia, ja rottatutkimukset viittaavat siihen, että ileokekaalisella alueella voi olla erityinen merkitys. SYN-010 käyttää kaksoispulssista vapautumisprofiilia osan lovastatiiniannoksesta jakamiseksi ohutsuoleen ja suurimman osan annoksesta ileocekaaliseen liitoskohtaan ja paksusuoleen, joista löytyy eniten metaania tuottavia organismeja; ohutsuoleen ja paksusuoleen vapautuvan lovastatiinin suhteelliset määrät ovat yhdenmukaisia kussakin paikassa odotettavissa olevien metanogeenien suhteellisten tasojen kanssa.
Lovastatiinilaktonilla on metaania vähentävä vaikutus suoliston luumenissa, eikä lovastatiinin systeemistä imeytymistä tarvita sen terapeuttisen vaikutuksen vuoksi IBS-C:ssä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mies- tai naispuoliset osallistujat 18–65-vuotiaat mukaan lukien.
- Potilaan tulee olla halukas ja kyettävä osallistumaan tutkimukseen vaaditun ajan, ymmärtää ja allekirjoittaa tietoinen suostumus (ICF) ja olla valmis noudattamaan kaikkia protokollaan liittyviä käyntejä ja toimenpiteitä.
- Potilaalla on ollut IBS-C-oireita (määritelty Rooma III -diagnostisten kriteerien mukaan) vähintään 6 kuukautta ennen diagnoosia.
- Potilaan päivittäisen vatsakivun keskimääräinen pistemäärä on ≥ 3,0 pahimmillaan (11 pisteen numeerinen arviointiasteikko [NRS]) satunnaistamisen aikana ja 17 päivään saakka välittömästi ennen satunnaistamista (ts. Esikäsittelyjakso).
- Potilaalla on keskimäärin ≤ 3 CSBM:tä viikossa tai ≤ 5 SBM:tä viikossa 17 päivän aikana välittömästi ennen satunnaistamista (ts. Esikäsittelyjakso).
- Potilaan hengityksen metaanitaso on ≥ 10 ppm seulonnassa annetussa laktuloosin hengitystestissä.
- Potilas voi olla vakaalla, jatkuvalla kuidun tai probioottien hoito-ohjelmalla kuukautta ennen seulontakäyntiä; Heidän on kuitenkin säilytettävä vakaa annostusohjelma viikon 12 ajan.
- Potilaan on suostuttava olemaan aloittamatta uutta ruokavaliota, vaihtamasta vakaata lisäkuidun annosta tai muuttamalla harjoitusmallia, joka voi vaikuttaa IBS-C-oireisiin seulonnan ajankohdasta tutkimuksen loppuun. Jos potilas syö elintarvikkeita, jotka ovat voimakkaita sytokromi P450 3A:n (CYP3A) estäjiä (esim. greippimehua, Sevillan appelsiinimehua, mäkikuismaa), hänen on suostuttava pidättymään näiden ottamisesta seulonnan ajankohdasta tutkimuksen loppuun asti.
- Potilaan on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää ICF:n allekirjoitushetkestä 30 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen, jos potilas on hedelmällisessä iässä oleva seksuaalisesti aktiivinen nainen (määritelty naiseksi, jolla on kuukautiset ja kuukautiset joka EI ole pysyvästi steriili tai postmenopausaalinen. Postmenopausaalilla tarkoitetaan 12 peräkkäistä kuukautta ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä). Riittäviä ehkäisymenetelmiä ovat: suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet (vakaa käyttö kahden tai useamman syklin ajan ennen seulontaa); kohdunsisäinen laite; Depo-Provera®; Norplant® System -implantit; kumppani vasektomian kanssa; kaksiesteinen ehkäisy (esim. kondomin ja kalvon tai kondomin sekä joko ehkäisysienen, vaahto tai hyytelön käyttö); tai raittiutta. Lääketutkimuksen standardien mukaan miespotilaan tulee suostua käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta ICF:n allekirjoittamisesta 90 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.
- Hedelmällisessä iässä olevan naispotilaan on oltava ei-raskaana eikä imettävä, ja hänellä on oltava negatiiviset raskaustestit seulontakäynnillä ja päivänä 1 ennen tutkimuslääkkeen annosta.
- Potilaiden tulee ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumuslomake ja olla halukkaita allekirjoittamaan. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake on hankittava asianmukaisesti ennen minkään tutkimuskohtaisen menettelyn suorittamista.
- Haluaa ja pystyä noudattamaan protokollaa, mukaan lukien seurantakäynnit ja tutkimukset.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaalla on löysät (tahmeiset) tai vetiset ulosteet yli 25 %:lla suolen liikkeistä (BM) 12 viikon aikana ennen seulontaa tai seulonta- ja esihoitojaksojen aikana.
- Potilaalla on ollut paksusuolen, laksatiivin tai peräruiskeen väärinkäyttöä.
- Potilaalla on ollut iskeeminen paksusuolitulehdus.
- Potilaalla on ollut lantionpohjan toimintahäiriöitä.
- Potilaalla on aiemmin tehty bariatrista leikkausta liikalihavuuden hoitoon.
- Potilaalla on aiemmin tehty leikkaus maha-suolikanavan (GI) segmentin poistamiseksi milloin tahansa ennen seulontakäyntiä.
- Potilaalla on ollut myopatiaa, rabdomyolyysiä, kroonista myalgiaa tai suvussa perinnöllisiä lihassairauksia.
- Potilaalla on diagnosoitu tai hänellä on suvussa ollut familiaalinen adenomatoottinen polypoosi, perinnöllinen ei-polypoosinen paksusuolen syöpä tai mikä tahansa muu familiaalinen paksusuolen syöpä.
- Potilaalla on tällä hetkellä mikä tahansa ruuansulatuskanavan rakenteellinen poikkeavuus tai sairaus tai tila, joka voi vaikuttaa maha-suolikanavan motiliteettiin, tai mitä tahansa selittämättömiä ja kliinisesti merkittäviä oireita, kuten verenvuoto maha-suolikanavan alapuolella, peräsuolen verenvuoto, hemipositiivinen uloste, raudanpuuteanemia, painonlasku, tai systeemisiä infektion merkkejä.
- Potilaalla on ollut aiempi vatsan, lantion tai retroperitoneaalisen alueen leikkaus viimeisten 12 kuukauden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta laparoskooppista sappirakon leikkausta tai umpilisäkkeen poistoa.
- Potilaalla on ollut divertikuliitti tai mikä tahansa krooninen sairaus, joka voi liittyä vatsakipuun tai -epämukavaan tunteeseen ja joka voi sekoittaa tutkimuksen arvioita (esim. tulehduksellinen suolistosairaus, krooninen haimatulehdus, munuaisten monirakkulatauti, munasarjakystat, endometrioosi tai laktoosi-intoleranssi).
- Potilaalla on ollut vaikea munuaisten vajaatoiminta, joka määritellään todelliseksi tai arvioiduksi glomerulussuodatusnopeudeksi < 30 ml/min/1,73 m2 6 kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä.
- Potilaalla on ollut jokin sairaus tai samanaikainen sairaus, joka tutkijan mielestä vaarantaisi potilaan kyvyn suorittaa tutkimus turvallisesti tai voisi hämmentää tämän tutkimuksen arvioita (esim. hallitsematon kilpirauhasen vajaatoiminta).
- Potilaalla tiedetään olevan kohonneet maksaentsyymiarvot (aspartaattiaminotransferaasi [AST], alaniiniaminotransferaasi [ALT], alkalinen fosfataasi [ALP]) tai kreatiinikinaasitasot, jotka ovat ≥ 1,5 kertaa normaalin ylärajaa (ULN) korkeammat, mutta eivät ole selvinneet suostumusta edeltävän 4 viikon aikana ja/tai nämä kohonneet tasot ovat läsnä seulontakäynnin laboratorioarvioinnissa.
- Potilaalla on poikkeavia laboratoriotuloksia, EKG-löydöksiä tai fyysisen tutkimuksen löydöksiä, joita tutkija pitää kliinisesti merkittävinä seulontajakson aikana.
- Seulontakäyntiä edeltäneiden 14 vuorokauden aikana potilas on käyttänyt samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat: (1) keskivaikeat tai voimakkaat sytokromi P450 3A:n (CYP3A) ja/tai elinanioneja kuljettavan polypeptidin (OATP)1B1 estäjät (esim. syklosporiini, verapamiili, dronedaroni, diltiatseemi, amiodaroni, itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, ihmisen immuunikatoviruksen proteaasi-inhibiittorit, bosepreviiri, telapreviiri, nefatsodoni, erytromysiinia sisältävät tuotteet); (2) muut samanaikaiset lääkkeet, jotka on suljettu lovastatiinimerkinnän ulkopuolelle (esim. rifampiini, kolkisiini, ranolatsiini); tai (3) metformiini tai GLP-1-agonistit. Potilaat eivät saa ottaa mitään näistä samanaikaisesti annetuista lääkkeistä tutkimuksen hoitovaiheen aikana ottamatta yhteyttä tutkijaan.
- Potilaalla on yliherkkyys statiineille; tai on käyttänyt statiineja, fibraatteja, > 1 g/vrk niasiinia tai gemfibrotsiilia 3 kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä.
- Potilas ilmoittaa käyttävänsä kroonista tai toistuvaa ummetusta aiheuttavien lääkkeiden käyttöä (esim. huumeet) 3 kuukauden ajan ennen seulontaa.
- Potilas on ottanut reseptivapaa IBS-hoitoa (esim. laksatiivit) tai protonipumpun estäjät 3 päivän sisällä ennen seulontakäyntiä.
- Tietyt IBS:n hoitoon käytettävät lääkkeet (esim. pieniannoksiset trisykliset masennuslääkkeet) voidaan sallia Medical Monitorin harkinnan mukaan edellyttäen, että potilas on vakaalla annoksella kuukauden ajan ennen seulontakäyntiä ja koko tutkimuksen ajan, lukuun ottamatta tegaserodia, lubiprostoni, linaklotidia, metoklopramidia, prukalopridia ja domperidonia. tai antibiootteja 2 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä. Tietyt IBS:n hoitoon käytettävät lääkkeet (esim. pieniannoksiset trisykliset masennuslääkkeet) voidaan sallia Medical Monitorin harkinnan mukaan edellyttäen, että potilas on vakaalla annoksella kuukauden ajan ennen seulontakäyntiä ja koko tutkimuksen ajan, lukuun ottamatta tegaserodia, lubiprostoni, linaklotidia, metoklopramidia, prukalopridia ja domperidonia. , CandiBactin, Atrantil, Allimax/Allimed 2 viikon sisällä ennen seulontakäyntiä tai antibiootit 2 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä.
- Potilas on käyttänyt opioidia kroonisesti tai usein 3 kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä ja tutkimuksen ajan.
- Potilas on tällä hetkellä mukana tai aikoo ilmoittautua toiseen kliiniseen tutkimukseen tai hän on käyttänyt mitä tahansa tutkimuslääkettä tai -laitetta kuukauden sisällä ennen ICF-sopimuksen allekirjoittamista tutkimuksen valmistumisen jälkeen.
- Potilas on osallistunut aiemmin SYN-010-tutkimukseen.
- Potilaalla on ollut alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä seulontakäyntiä edeltäneiden 12 kuukauden aikana.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: SYN-010 21 mg
Ilmoittautuneet koehenkilöt seulotaan ja satunnaistetaan kolmeen tutkimushaaraan suhteessa 1:1:1.
50 potilaalle, joilla on ummetuksen hallitseva ärtyvän suolen oireyhtymä (IBS-C), annetaan 12 viikon lovastatiinihoitojakso (21 mg PO QD).
Opintotoiminta on sama kaikissa kolmessa haarassa.
|
Potilaille, joilla on diagnosoitu IBS-C, annetaan 21 mg lovastatiinia, jotta voidaan arvioida, ovatko lääkitys ja annos tehokas täysin spontaanin suolen liikkeiden lisäämisessä.
Tutkimuksen toissijaisina tavoitteina on arvioida lovastatiinilaktonin roolia ulosteiden yleistymistiheyden lisäämisessä ja vatsakipujen vaikeuden, turvotuksen vaikeusasteen ja pelastuslääkkeiden käytön vähentämisessä.
Muita päätepisteitä ovat raportoitu riittävän helpotuksen paraneminen ja tutkimuslääkkeen vaikutus uloshengitetyn metaanipitoisuuden alentamiseen.
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: SYN-010 42 mg
Ilmoittautuneet koehenkilöt seulotaan ja satunnaistetaan kolmeen tutkimushaaraan suhteessa 1:1:1.
50 potilaalle, joilla on ummetuksen hallitseva ärtyvän suolen oireyhtymä (IBS-C), annetaan 12 viikon lovastatiinihoitojakso (42 mg PO QD).
Opintotoiminta on sama kaikissa kolmessa haarassa.
|
Potilaille, joilla on diagnosoitu IBS-C, annetaan 42 mg lovastatiinia sen arvioimiseksi, lisäävätkö lääkitys ja annos tehokkaasti täysin spontaaneja suolen liikkeitä.
Tutkimuksen toissijaisina tavoitteina on arvioida lovastatiinilaktonin roolia ulosteiden yleistymistiheyden lisäämisessä ja vatsakipujen vaikeuden, turvotuksen vaikeusasteen ja pelastuslääkkeiden käytön vähentämisessä.
Muita päätepisteitä ovat raportoitu riittävän helpotuksen paraneminen ja tutkimuslääkkeen vaikutus uloshengitetyn metaanipitoisuuden alentamiseen.
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Ilmoittautuneet koehenkilöt seulotaan ja satunnaistetaan kolmeen tutkimushaaraan suhteessa 1:1:1.
50 potilaalle, joilla on ummetusta hallitseva ärtyvän suolen oireyhtymä (IBS-C), annetaan 12 viikon lumelääkejakso.
Opintotoiminta on sama kaikissa kolmessa haarassa.
|
Potilaille, joilla on diagnosoitu IBS-C, annetaan lumelääkettä sen arvioimiseksi, ovatko lääkitys ja annos tehokas täysin spontaanin suolen liikkeiden lisäämisessä.
Tutkimuksen toissijaisina tavoitteina on arvioida lovastatiinilaktonin roolia ulosteiden yleistymistiheyden lisäämisessä ja vatsakipujen vaikeuden, turvotuksen vaikeusasteen ja pelastuslääkkeiden käytön vähentämisessä.
Muita päätepisteitä ovat raportoitu riittävän helpotuksen paraneminen ja tutkimuslääkkeen vaikutus uloshengitetyn metaanipitoisuuden alentamiseen.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos lähtötasosta täysin spontaanien suolen liikkeiden viikoittaisessa keskimäärässä (CSBM) verrattuna 12 viikon hoitojaksoon
Aikaikkuna: 12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
Koehenkilöt tallentavat päivittäisen ulostamisensa koko tutkimuksen ajan.
Muutos viikoittaisessa keskimääräisessä CSBM-määrässä arvioidaan vertaamalla raportoituja arvoja ennen hoitoa ja sen jälkeen.
|
12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kokonaisvaste 12 viikon hoitojakson aikana
Aikaikkuna: 12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
12 viikon kokonaisvaste määritellään potilaaksi, jolla on viikoittainen vaste vähintään 50 %:lla hoitoviikkoista (6/12 viikkoa).
Viikoittainen vaste määritellään vähintään 30 prosentin laskuna potilaan viikoittaisessa keskimääräisessä pistemäärässä pahimmasta vatsakipusta viimeisen 24 tunnin aikana verrattuna lähtötilanteeseen ja ulostetiheyden lisäykseksi 1 tai useammalla CSBM:llä viikossa lähtötasoon verrattuna.
|
12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
|
Ulosteiden yleisyyteen vastaajien osuus 12 viikon hoitojakson aikana
Aikaikkuna: 12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
Ulosteiden yleisyysvaste määritellään potilaaksi, jolla on viikoittainen ulostetiheysvaste vähintään 50 %:lla hoitoviikkoista (6/12 viikkoa).
Viikoittainen ulostetiheysvaste määritellään ulostetiheyden lisäyksinä vähintään 1 CSBM:n viikossa lähtötasoon verrattuna, kun vatsakipu on muuttumaton tai parantunut lähtötasoon verrattuna.
|
12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
|
Vatsakivun intensiteettiin vastaajien osuus 12 viikon hoitojakson aikana
Aikaikkuna: 12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
Vatsakivun intensiteetin kokonaisvaste määritellään potilaaksi, jolla on viikoittainen vatsakivun voimakkuusvaste vähintään 50 %:lla hoitoviikkoista (6/12 viikkoa).
Viikoittainen vaste vatsakivun intensiteetin vasteeksi määritellään potilaan viikoittaisen keskimääräisen pistemäärän laskuna pahimman vatsakivun osalta viimeisen 24 tunnin aikana vähintään 30 % lähtötasoon verrattuna, ja ulosteiden esiintymistiheys on muuttumaton tai parantunut lähtötasoon verrattuna.
|
12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
|
Turvotukseen reagoineiden kokonaisosuus 12 viikon hoitojakson aikana
Aikaikkuna: 12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
Turvotuksen kokonaisvaste määritellään potilaaksi, jolla on viikoittainen turvotusvaste vähintään 50 %:lla hoitoviikkoista (6/12 viikkoa).
Viikoittainen turvotusvaste määritellään viikoittaiseksi keskimääräiseksi turvotuspisteeksi, joka on vähintään 30 % parantunut lähtötasoon verrattuna, ja ulostetiheys pysyy muuttumattomana tai parantunut lähtötasoon verrattuna.
|
12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
|
Pelastuslääkitystä käyttävien potilaiden osuus
Aikaikkuna: 12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
Koehenkilöt kirjaavat pelastuslääkkeiden käytön koko tutkimusjakson ajan.
Potilaiden osuutta, jotka käyttävät pelastuslääkitystä 12 viikon hoitojakson jälkeen, verrataan potilaisiin, jotka raportoivat käytön perusseulontajakson aikana.
|
12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden potilaiden osuus, jotka saavat riittävästi apua
Aikaikkuna: 12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
Tulos arvioidaan arvioimalla niiden potilaiden osuus, jotka raportoivat riittävästä helpotuksesta ennen hoitoa ja sen jälkeen validoidulla kyselylomakkeella.
|
12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
|
Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta hengityksen metaanituotannon käyrän alla (AUC) 120 minuutin laktuloosin hengitystestin perusteella.
Aikaikkuna: 12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
Uloshengitetyn metaanitason muutos mahdollisena ummetuksen paranemisen ennustajana arvioidaan vertaamalla laktuloosin hengitystestejä ennen hoitoa ja sen jälkeen.
|
12 viikon SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
|
Hengitysmetaanituotannon muutos lähtötilanteesta yhden pisteen hengitysmetaanitestin perusteella
Aikaikkuna: SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
Uloshengitetyn metaanitason muutos mahdollisena ummetuksen paranemisen ennustajana arvioidaan vertaamalla yhden pisteen hengitystestejä ennen hoitoa ja sen jälkeen.
|
SYN-010-kurssin suorittamisen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Ali Rezaie, MD MSc, Cedars-Sinai Medical Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Drossman DA, Dumitrascu DL. Rome III: New standard for functional gastrointestinal disorders. J Gastrointestin Liver Dis. 2006 Sep;15(3):237-41.
- Cash B, Sullivan S, Barghout V. Total costs of IBS: employer and managed care perspective. Am J Manag Care. 2005 Apr;11(1 Suppl):S7-16.
- Drossman DA, Camilleri M, Mayer EA, Whitehead WE. AGA technical review on irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2002 Dec;123(6):2108-31. doi: 10.1053/gast.2002.37095. No abstract available.
- Hungin AP, Whorwell PJ, Tack J, Mearin F. The prevalence, patterns and impact of irritable bowel syndrome: an international survey of 40,000 subjects. Aliment Pharmacol Ther. 2003 Mar 1;17(5):643-50. doi: 10.1046/j.1365-2036.2003.01456.x.
- American College of Gastroenterology Task Force on Irritable Bowel Syndrome, Brandt LJ, Chey WD, Foxx-Orenstein AE, Schiller LR, Schoenfeld PS, Spiegel BM, Talley NJ, Quigley EM. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2009 Jan;104 Suppl 1:S1-35. doi: 10.1038/ajg.2008.122. No abstract available.
- Talley NJ, Zinsmeister AR, Van Dyke C, Melton LJ 3rd. Epidemiology of colonic symptoms and the irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 1991 Oct;101(4):927-34. doi: 10.1016/0016-5085(91)90717-y. Erratum In: Gastroenterology 1992 Feb;102(2):746.
- Pimentel M, Gunsalus RP, Rao SSC, Zhang H. Methanogens in human health and disease. Am J Gastroenterol. 2012 Jul;1(1) Suppl:28-33.
- Pimentel M, Mayer AG, Park S, Chow EJ, Hasan A, Kong Y. Methane production during lactulose breath test is associated with gastrointestinal disease presentation. Dig Dis Sci. 2003 Jan;48(1):86-92. doi: 10.1023/a:1021738515885.
- Kunkel D, Basseri RJ, Makhani MD, Chong K, Chang C, Pimentel M. Methane on breath testing is associated with constipation: a systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci. 2011 Jun;56(6):1612-8. doi: 10.1007/s10620-011-1590-5. Epub 2011 Feb 1.
- Furnari M, Savarino E, Bruzzone L, Moscatelli A, Gemignani L, Giannini EG, Zentilin P, Dulbecco P, Savarino V. Reassessment of the role of methane production between irritable bowel syndrome and functional constipation. J Gastrointestin Liver Dis. 2012 Jun;21(2):157-63.
- Ghoshal U, Shukla R, Srivastava D, Ghoshal UC. Irritable Bowel Syndrome, Particularly the Constipation-Predominant Form, Involves an Increase in Methanobrevibacter smithii, Which Is Associated with Higher Methane Production. Gut Liver. 2016 Nov 15;10(6):932-938. doi: 10.5009/gnl15588.
- Lee KM, Paik CN, Chung WC, Yang JM, Choi MG. Breath methane positivity is more common and higher in patients with objectively proven delayed transit constipation. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013 Jun;25(6):726-32. doi: 10.1097/MEG.0b013e32835eb916.
- Suri J, Kataria R, Malik Z, Parkman HP, Schey R. Elevated methane levels in small intestinal bacterial overgrowth suggests delayed small bowel and colonic transit. Medicine (Baltimore). 2018 May;97(21):e10554. doi: 10.1097/MD.0000000000010554.
- Chang BW, Rezaie A. Irritable Bowel Syndrome-Like Symptoms Following Fecal Microbiota Transplantation: A Possible Donor-Dependent Complication. Am J Gastroenterol. 2017 Jan;112(1):186-187. doi: 10.1038/ajg.2016.472. No abstract available.
- Park YM, Lee YJ, Hussain Z, Lee YH, Park H. The effects and mechanism of action of methane on ileal motor function. Neurogastroenterol Motil. 2017 Sep;29(9). doi: 10.1111/nmo.13077. Epub 2017 Apr 18.
- Pimentel M, Lin HC, Enayati P, van den Burg B, Lee HR, Chen JH, Park S, Kong Y, Conklin J. Methane, a gas produced by enteric bacteria, slows intestinal transit and augments small intestinal contractile activity. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006 Jun;290(6):G1089-95. doi: 10.1152/ajpgi.00574.2004. Epub 2005 Nov 17.
- Jahng J, Jung IS, Choi EJ, Conklin JL, Park H. The effects of methane and hydrogen gases produced by enteric bacteria on ileal motility and colonic transit time. Neurogastroenterol Motil. 2012 Feb;24(2):185-90, e92. doi: 10.1111/j.1365-2982.2011.01819.x. Epub 2011 Nov 20.
- Mevacor® (lovastatin) tablets. Prescribing information, 2014. Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ 08889, USA.
- Duggan DE, Chen IW, Bayne WF, Halpin RA, Duncan CA, Schwartz MS, Stubbs RJ, Vickers S. The physiological disposition of lovastatin. Drug Metab Dispos. 1989 Mar-Apr;17(2):166-73.
- Marsh E, Morales W, Chua KS, Marsh Z, Weitsman S, Wacher V, Kim JH, Pimentel, M. (2015) [Abstract 1771] Lovastatin lactone inhibits methane production in human stool homogenates. Am J Gastroenterol. 110 (Suppl. 1): S753.
- Morales W, Marsh E, Yu A, Marsh Z, Weitsman S, Barlow GM, Rezaie A, Chang C, Wacher V, Pimentel, M. (2015) [Abstract Mo 2051] Lovastatin improves stool form in Methanobrevibacter smithii colonized rats with constipation. Gastroenterology 148 (Suppl. 1): S-779-80
- Gottlieb K, Wacher V, Sliman J, Coughlin O, McFall H, Rezaie A, Pimentel M. (2016) [Abstract Su1210] SYN-010, a proprietary modified-release formulation of lovastatin lactone, lowered breath methane and improved stool frequency in patients with IBS-C: results of a multi-center randomized double-blind, placebo-controlled Phase 2a trial. Gastroenterology 150 (Suppl. 1): S496-7.
- Wacher V, Gottlieb K, Sliman J, Coughlin O, Kokai-Kun, J, McFall H, Pimentel M (2016) [Abstract 562] SYN-010 modified-release lovastatin does not significantly alter lipid parameters at doses that reduce methane and alleviate symptoms in patients suffering irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C). Am J Gastroenterol. 111 (Suppl. 1): S256.
- Hubert S, Chadwick A, Wacher V, Coughlin O, Kokai-Kun J, Bristol A. Development of a Modified-Release Formulation of Lovastatin Targeted to Intestinal Methanogens Implicated in Irritable Bowel Syndrome With Constipation. J Pharm Sci. 2018 Feb;107(2):662-671. doi: 10.1016/j.xphs.2017.09.028. Epub 2017 Oct 6.
- Muskal SM, Sliman J, Kokai-Kun J, Pimentel M, Wacher V, Gottlieb K. Lovastatin lactone may improve irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C) by inhibiting enzymes in the archaeal methanogenesis pathway. F1000Res. 2016 Apr 8;5:606. doi: 10.12688/f1000research.8406.3. eCollection 2016.
- Camilleri M, Lembo AJ, Lavins BJ, MacDougall JE, Carson RT, Williams VS, Nelson LM, Shiff SJ, Currie MG, Kurtz CB, Johnston JM. Comparison of adequate relief with symptom, global, and responder endpoints in linaclotide phase 3 trials in IBS-C. United European Gastroenterol J. 2015 Feb;3(1):53-62. doi: 10.1177/2050640614555946.
- Passos MC, Lembo AJ, Conboy LA, Kaptchuk TJ, Kelly JM, Quilty MT, Kerr CE, Jacobson EE, Hu R, Friedlander E, Drossman DA. Adequate relief in a treatment trial with IBS patients: a prospective assessment. Am J Gastroenterol. 2009 Apr;104(4):912-9. doi: 10.1038/ajg.2009.13. Epub 2009 Mar 17.
- Villanueva-Millan MJ, Leite G, Wang J, Morales W, Parodi G, Pimentel ML, Barlow GM, Mathur R, Rezaie A, Sanchez M, Ayyad S, Cohrs D, Chang C, Rashid M, Hosseini A, Fiorentino A, Weitsman S, Chuang B, Chang B, Pichetshote N, Pimentel M. Methanogens and Hydrogen Sulfide Producing Bacteria Guide Distinct Gut Microbe Profiles and Irritable Bowel Syndrome Subtypes. Am J Gastroenterol. 2022 Dec 1;117(12):2055-2066. doi: 10.14309/ajg.0000000000001997. Epub 2022 Sep 6.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Patologiset prosessit
- Sairaus
- Merkit ja oireet, ruoansulatus
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Paksusuolitaudit, toiminnalliset
- Paksusuolen sairaudet
- Suoliston sairaudet
- Oireyhtymä
- Ärtyvän suolen oireyhtymä
- Ummetus
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antimetaboliitit
- Kolesterolia ehkäisevät aineet
- Hypolipideemiset aineet
- Lipidejä säätelevät aineet
- Hydroksimetyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin estäjät
- Lovastatiini
- L 647318
- Dihydromevinoliini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 54792
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .