- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT03764241
STEMI:n jälkeisen vasemman kammion tukoksen hoito optimoidulla antikoagulantilla (EARLYmyo-LVT)
Antikoagulantin teho ja turvallisuus STEMI:n jälkeisen vasemman kammion tukoksen varhaisessa hoidossa: avoin, tuleva, satunnaistettu ja monikeskustutkimus.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Huolimatta reperfuusion sekä lisälääkehoidon nopeasta kehityksestä ja yleistymisestä, STEMI:n komplikaatiot ovat edelleen kriittisiä haittatapahtumien syitä. Niiden joukossa vasemman kammion tukoksen (LVT) muodostuminen STEMI:n jälkeen ei ole harvinaista. STEMI:hen liittyvän LVT:n ilmaantuvuus saattoi olla jopa 31–56 % aikaisemmalla ajalla, jolloin trombolyysi oli reperfuusion päävirta. Riski pienenee primaarisen PCI:n korvassa, mutta LVT voidaan silti havaita noin 15 %:lla potilaista. Anterior MI on LVT:n kriittisin tekijä. Tutkimuksessa, johon osallistui 2 911 potilasta, 93,2 % LVT:stä johtui vasemman valtimoiden laskevan tukkeutumisesta (LAD). Yli 2/3 LVT:stä ilmoitettiin STEMI:n kahden ensimmäisen viikon aikana, myöhäinen trombi voidaan löytää kolmen kuukauden kuluttua tai jopa myöhemmin. LVT:n olemassaolo liittyy selvästi lisääntyneeseen embolisten tapahtumien ja kuoleman riskiin. Vuonna 2019 tehdyssä meta-analyysissä STEMI-potilailla, joilla oli LVT, oli 3,97 kertaa suurempi emboliatapahtumien riski kuin niillä, joilla ei ollut LVT:tä. Äskettäin tehdyssä tutkimuksessa 5-vuotisen embolian osuus LVT-potilailla, joilla oli LVT, oli jopa 16,9 % ilman tehokasta hoitoa, mikä on merkittävästi korkeampi kuin 2,9 % potilailla, joilla ei ollut LVT:tä ja 3 % potilailla, joilla on LVT, mutta jotka saavat ihanteellista hoitoa. .
Nykyiset hoitoohjeet suosittelevat antikoagulanttihoitoa STEMI LVT:n jälkeiseen hoitoon. Koska suurin osa LVT:stä löydetään STEMI:n akuutissa vaiheessa, antikoagulanttihoito on yleensä verihiutaleiden vastaisen hoidon lisäksi. Toistaiseksi K-vitamiiniantagonisti (VKA) on edelleen vakiolääke LVT:n hoidossa. Vuoden 2013 STEMI-hoidon ACC/AHA-ohjeessa suositeltiin VKA:n lisäämistä kaksoisverihiutaleiden vastaiseen hoitoon potilailla, joilla on LVT vähintään 3 kuukauden ajan. Vastaavasti vuoden 2014 ASA-suositus aivohalvauksen primaariehkäisyyn antoi IIa-tason suosituksen käyttää VKA:ta verihiutaleiden vastaisten lääkkeiden lisäksi STEMI-potilailla, joilla on LVT. VKA:n hoito näyttää tehokkaalta sekä ratkaisemaan LVT:tä että vähentämään embolisia tapahtumia. Kahdessa pienessä tutkimuksessa kolminkertainen antitromboottinen hoito, joka sisälsi VKA:n ja kaksoisverihiutaleiden (aspiriinin ja klopidogreelin) 3 kuukauden ajan, ratkaisi LVT:n 88 % ja 92,3 % kaikulla. VKA:n lisääminen saattoi merkittävästi vähentää emboliatapahtumia 0-3 %:iin, kuten eri tutkimuksissa on raportoitu.
Monimutkaiset titraukset ja tarve seurata usein kansainvälisiä normalisoituja suhteita (INR) tekevät varfariinin käytöstä kuitenkin hankalaa etenkin potilaille, joilla on vaikeuksia saada säännöllisesti lääketieteellisiä palveluita. Siksi uusien oraalisten antikoagulanttien (NOAC) käyttö varfariinin korvikkeena on erittäin houkuttelevaa. NOAC:ien tehokkuus STEMI:hen liittyvän LVT:n hoidossa ei kuitenkaan ole selvä. Nykyiset kokemukset ovat peräisin pienistä tapausraporteista. Rivaroksabaani on voimakas Xa-tekijän estäjä. Kardiologian alalla siitä on tullut suositeltu VKA:n korvaaja vasemman eteistukoksen aiheuttamien embolisten tapahtumien ehkäisyssä. X-TRA-tutkimuksessa 15 mg/QD rivaroksabaani ratkaisi 41 % vasemman eteistukoksen aiheuttamasta trombista. STEMI:n jälkeisen LVT:n tapauksessa 15 mg/QD rivaroksabaani kaksoisverihiutaleiden vastaisen hoidon lisäksi ratkaisi kaikki 4 LVT-tapausta 2–4 viikossa Kyproksessa tehdyssä tutkimuksessa. Amerikkalaisessa tapaussarjassa 20 mg/QD rivaroksabaani ja yksi verihiutaleiden vastainen lääke (klopidogreeli) paransivat myös LVT:n menestyksekkäästi kahdella potilaalla. Siksi NOAC:ien käyttö STEMI LVT:n jälkeiseen hoitoon on lupaavaa. Vuoden 2017 ESC-suositus STEMI-hallinnan osalta ei rajoita LVT:n antikoagulantin valintaa vain VKA:han, mutta NOAC:ien käyttö vaatii vielä lisävahvistusta.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida rivaroksabaanin terapeuttista tehoa ja turvallisuutta STEMI LVT:n jälkeisessä hoidossa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Jun Pu, Professor
- Puhelinnumero: 08602168383164
- Sähköposti: pujun310@hotmail.com
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Heng Ge, M.D.
- Puhelinnumero: 08602168383164
- Sähköposti: dr.geheng@foxmail.com
Opiskelupaikat
-
-
Shanghai
-
Shanghai, Shanghai, Kiina, 200127
- Rekrytointi
- Ren Ji Hospital Affliated to School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University
-
Ottaa yhteyttä:
- Jun Pu, Professor
- Puhelinnumero: 86-21-68383477
- Sähköposti: pujun310@hotmail.com
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä: 18-75 vuotta.
- Sydäninfarkti, joka on diagnosoitu 1) tyypillisillä iskeemisillä oireilla, 2) kohonneella ST-segmentillä J-pisteessä kahdessa vierekkäisessä johdossa (ST-korkeuden tulee olla ≥ 2 mm miehillä ≥ 40 vuotta; ≥ 2,5 mm miehillä < 40 vuotta tai ≥ 1,5 mm naisilla iästä riippumatta johdoissa V2 ja V3 ja ≥1 mm muissa johdoissa kuin V2 ja V3 ); 3) kohonnut sydämen troponiiniarvo, jossa vähintään yksi arvo ylittää 99. prosenttipisteen yläreferenssirajan (UPL); 4) vahvistettu sepelvaltimon angiografialla (CAG) tai kuvantamisella uudesta sydänlihaksen etuosan menetyksestä.
- Vasemman kammion trombi (LVT) havaitaan joko sydämen magneettiresonanssilla (CMR) tai TTE:llä 45 päivän kuluessa oireiden alkamisesta.
Poissulkemiskriteerit:
Kaikki antikoagulanttihoidon vasta-aiheet tai kohtuuton verenvuotoriski
- Aktiivinen verenvuoto;
- Anamneesi kallonsisäinen verenvuoto;
- Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto 12 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista;
- Vaikea trombosytopenia (<50x109/l) tai anemia (ts. Hemoglobiini <90 g/l) seulonnassa tai esisatunnaistuksessa;
- Maksan toiminta Child-Pugh B tai C
- Hoitamaton valtimon aneurysma, valtimon tai laskimon epämuodostumat ja aortan dissektio;
- Kehon paino <40 kg
- Antikoagulanttihoito ennen STEMI-taudin alkamista
Kardiovaskulaarinen tila
- Sydänsokki
- Hallitsematon verenpaine (SBP\geq180mmHg);
- Suunniteltu CABG 3 kuukauden sisällä
- Epäilyttävä pseudoventrikulaarinen aneurysma
Samanaikaiset sairaudet
- Vaikea krooninen tai akuutti munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 50 ml/min seulonnassa tai esisatunnaistuksessa)
- Merkittävä maksasairaus
- Nykyinen päihteiden väärinkäyttö (huumeiden tai alkoholin) ongelma
- Elinajanodote alle 12 kuukautta
- Tunnetut allergiat tai intoleranssi rivaroksabaanille
- Nainen, joka on tällä hetkellä raskaana tai imettää
- Muu hyperkoaguloituva tila, kuten pahanlaatuinen kasvain, SLE
- Muut olosuhteet, jotka tutkijat ovat katsoneet sopimattomiksi antikoagulaatioon
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Rivaroksabaani
rivaroksabaania lisätään kaksoisverihiutaleiden vastaisen hoidon lisäksi
|
Rivaroksabaania 15 mg/QD käytetään 3 kuukauden ajan, ellei vakavia turvallisuusvaikutuksia tapahdu.
Kaikki potilaat molemmissa ryhmissä saavat aspiriinia 100 mg/QD, klopidogreelia 75 mg/QD ja protonipumpun estäjää toimenpiteen aikana.
|
|
Active Comparator: K-vitamiiniantagonisti
Varfariinia lisätään kaksoisverihiutaleiden vastaisen hoidon lisäksi
|
varfariinia (INR 2,0-2,5) käytetään 3 kuukauden ajan, ellei vakavia turvallisuusvaikutuksia tapahdu.
Kaikki potilaat molemmissa ryhmissä saavat aspiriinia 100 mg/QD, klopidogreelia 75 mg/QD ja protonipumpun estäjää toimenpiteen aikana.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
LVT:n erotusnopeus kolminkertaisen antitromboottisen hoidon jälkeen 3 kuukauden ajan
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
LVT-resoluutio määritetään kuukausittain seurantakuvaustutkimuksella (CMR tai TTE).
Jokaiselle ryhmälle lasketaan LVT-ratkaisun prosenttiosuus 3 kuukauden kohdalla.
|
3 kuukautta
|
|
Suuret verenvuototapahtumat (ISTH-kriteerit) tutkimuksen aikana, keskimäärin 12 viikkoa
Aikaikkuna: Tutkimuksen läpi keskimäärin 12 viikkoa
|
Tärkeät verenvuototapahtumat luokitellaan ISTH-kriteerien mukaan. Se määritellään kliinisesti yliverenvuodoksi, joka liittyy: 1.
Hemoglobiinin lasku 2 g/dl tai enemmän tai 2. Kahden tai useamman yksikön pakattuja punasoluja tai kokoverta siirto tai 3. Kriittinen kohta: kallonsisäinen, intraspinaalinen, intraokulaarinen, perikardiaalinen, nivelensisäinen, lihaksensisäinen osastosyndrooma, retropertioneaalinen tai 4. Kuolettava lopputulos.
Kaikki verenvuototapahtumat dokumentoidaan tutkimuksessa, keskimäärin 12 viikkoa
|
Tutkimuksen läpi keskimäärin 12 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Yhdistelmä suuret haittatapahtumat tutkimuksen aikana, keskimäärin 3 kuukautta ja 1 vuosi
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen aikana keskimäärin 3 kuukautta ja 1 vuosi
|
Yhdistelmähaittatapahtumien, mukaan lukien kaikista syistä johtuva kuolema, toistuva sydäninfarkti, iskeeminen aivohalvaus ja muu systeeminen embolia, ilmaantuvuus 3 kuukauden ja 1 vuoden ajalta lasketaan jokaiselle ryhmälle.
|
Opintojen suorittamisen aikana keskimäärin 3 kuukautta ja 1 vuosi
|
|
Ei-vakavat verenvuototapahtumat (ISTH-kriteerit) tutkimuksen aikana, keskimäärin 3 kuukautta ja 1 vuosi
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen aikana keskimäärin 3 kuukautta ja 1 vuosi
|
Ei-merkittävät verenvuototapahtumat tunnistetaan ISTH:n perusteella.
|
Opintojen suorittamisen aikana keskimäärin 3 kuukautta ja 1 vuosi
|
|
Aika LVT-resoluutioon
Aikaikkuna: havaitusta LVT:stä LVT-resoluutioon
|
Aika LVT:n havaitsemisesta LVT-resoluutioon
|
havaitusta LVT:stä LVT-resoluutioon
|
|
Kaikkien systeemisten embolisten tapahtumien ilmaantuvuus 3 kuukauden ja 1 vuoden sisällä
Aikaikkuna: 3 kuukauden ja 1 vuoden sisällä
|
Kaikkien systeemisten embolisten tapahtumien ilmaantuvuus 3 kuukauden ja 1 vuoden sisällä kolmoishoidon jälkeen.
|
3 kuukauden ja 1 vuoden sisällä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, Byrne RA, Collet JP, Falk V, Head SJ, Juni P, Kastrati A, Koller A, Kristensen SD, Niebauer J, Richter DJ, Seferovic PM, Sibbing D, Stefanini GG, Windecker S, Yadav R, Zembala MO; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019 Jan 7;40(2):87-165. doi: 10.1093/eurheartj/ehy394. No abstract available. Erratum In: Eur Heart J. 2019 Oct 1;40(37):3096.
- O'Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Casey DE Jr, Chung MK, de Lemos JA, Ettinger SM, Fang JC, Fesmire FM, Franklin BA, Granger CB, Krumholz HM, Linderbaum JA, Morrow DA, Newby LK, Ornato JP, Ou N, Radford MJ, Tamis-Holland JE, Tommaso CL, Tracy CM, Woo YJ, Zhao DX. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 29;61(4):e78-e140. doi: 10.1016/j.jacc.2012.11.019. Epub 2012 Dec 17. No abstract available.
- Vaitkus PT, Barnathan ES. Embolic potential, prevention and management of mural thrombus complicating anterior myocardial infarction: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 1993 Oct;22(4):1004-9. doi: 10.1016/0735-1097(93)90409-t.
- Lip GY, Hammerstingl C, Marin F, Cappato R, Meng IL, Kirsch B, van Eickels M, Cohen A; X-TRA study and CLOT-AF registry investigators. Left atrial thrombus resolution in atrial fibrillation or flutter: Results of a prospective study with rivaroxaban (X-TRA) and a retrospective observational registry providing baseline data (CLOT-AF). Am Heart J. 2016 Aug;178:126-34. doi: 10.1016/j.ahj.2016.05.007. Epub 2016 May 17.
- Nagamoto Y, Shiomi T, Matsuura T, Okahara A, Takegami K, Mine D, Shirahama T, Koga Y, Yoshida K, Sadamatsu K, Hayashida K. Resolution of a left ventricular thrombus by the thrombolytic action of dabigatran. Heart Vessels. 2014 Jul;29(4):560-2. doi: 10.1007/s00380-013-0403-5. Epub 2013 Sep 5.
- Smetana KS, Dunne J, Parrott K, Davis GA, Collier ACS, Covell M, Smyth S. Oral factor Xa inhibitors for the treatment of left ventricular thrombus: a case series. J Thromb Thrombolysis. 2017 Nov;44(4):519-524. doi: 10.1007/s11239-017-1560-7.
- Makrides CA. Resolution of left ventricular postinfarction thrombi in patients undergoing percutaneous coronary intervention using rivaroxaban in addition to dual antiplatelet therapy. BMJ Case Rep. 2016 Oct 26;2016:bcr2016217843. doi: 10.1136/bcr-2016-217843.
- Delewi R, Nijveldt R, Hirsch A, Marcu CB, Robbers L, Hassell ME, de Bruin RH, Vleugels J, van der Laan AM, Bouma BJ, Tio RA, Tijssen JG, van Rossum AC, Zijlstra F, Piek JJ. Left ventricular thrombus formation after acute myocardial infarction as assessed by cardiovascular magnetic resonance imaging. Eur J Radiol. 2012 Dec;81(12):3900-4. doi: 10.1016/j.ejrad.2012.06.029. Epub 2012 Sep 17.
- Meschia JF, Bushnell C, Boden-Albala B, Braun LT, Bravata DM, Chaturvedi S, Creager MA, Eckel RH, Elkind MS, Fornage M, Goldstein LB, Greenberg SM, Horvath SE, Iadecola C, Jauch EC, Moore WS, Wilson JA; American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; Council on Functional Genomics and Translational Biology; Council on Hypertension. Guidelines for the primary prevention of stroke: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014 Dec;45(12):3754-832. doi: 10.1161/STR.0000000000000046. Epub 2014 Oct 28.
- Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, Caforio ALP, Crea F, Goudevenos JA, Halvorsen S, Hindricks G, Kastrati A, Lenzen MJ, Prescott E, Roffi M, Valgimigli M, Varenhorst C, Vranckx P, Widimsky P. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017 Dec;70(12):1082. doi: 10.1016/j.rec.2017.11.010. No abstract available. English, Spanish.
- Maniwa N, Fujino M, Nakai M, Nishimura K, Miyamoto Y, Kataoka Y, Asaumi Y, Tahara Y, Nakanishi M, Anzai T, Kusano K, Akasaka T, Goto Y, Noguchi T, Yasuda S. Anticoagulation combined with antiplatelet therapy in patients with left ventricular thrombus after first acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2018 Jan 14;39(3):201-208. doi: 10.1093/eurheartj/ehx551.
- Zielinska M, Kaczmarek K, Tylkowski M. Predictors of left ventricular thrombus formation in acute myocardial infarction treated with successful primary angioplasty with stenting. Am J Med Sci. 2008 Mar;335(3):171-6. doi: 10.1097/MAJ.0b013e318142be20.
- Solheim S, Seljeflot I, Lunde K, Bjornerheim R, Aakhus S, Forfang K, Arnesen H. Frequency of left ventricular thrombus in patients with anterior wall acute myocardial infarction treated with percutaneous coronary intervention and dual antiplatelet therapy. Am J Cardiol. 2010 Nov 1;106(9):1197-200. doi: 10.1016/j.amjcard.2010.06.043. Epub 2010 Sep 9.
- Domenicucci S, Chiarella F, Bellotti P, Lupi G, Scarsi G, Vecchio C. Early appearance of left ventricular thrombi after anterior myocardial infarction: a marker of higher in-hospital mortality in patients not treated with antithrombotic drugs. Eur Heart J. 1990 Jan;11(1):51-8. doi: 10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a059592.
- Mooe T, Teien D, Karp K, Eriksson P. Left ventricular thrombosis after anterior myocardial infarction with and without thrombolytic treatment. J Intern Med. 1995 Jun;237(6):563-9. doi: 10.1111/j.1365-2796.1995.tb00886.x.
- Keren A, Goldberg S, Gottlieb S, Klein J, Schuger C, Medina A, Tzivoni D, Stern S. Natural history of left ventricular thrombi: their appearance and resolution in the posthospitalization period of acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1990 Mar 15;15(4):790-800. doi: 10.1016/0735-1097(90)90275-t.
- He J, Ge H, Dong JX, Zhang W, Kong LC, Qiao ZQ, Zheng Y, Ding S, Wan F, Shen L, Wang W, Gu ZC, Yang F, Li Z, Pu J. Rationale and design of a prospective multi-center randomized trial of EARLY treatment by rivaroxaban versus warfarin in ST-segment elevation MYOcardial infarction with Left Ventricular Thrombus (EARLY-MYO-LVT trial). Ann Transl Med. 2020 Mar;8(6):392. doi: 10.21037/atm.2020.02.117.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Iskemia
- Patologiset prosessit
- Nekroosi
- Sydänlihaksen iskemia
- Sydänsairaudet
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Verisuonisairaudet
- Embolia ja tromboosi
- Sydäninfarkti
- Infarkti
- ST-korkeus sydäninfarkti
- Tromboosi
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Fibriiniä moduloivat aineet
- Proteaasin estäjät
- Mikroravinteet
- Vitamiinit
- Tekijän Xa estäjät
- Antitrombiinit
- Seriiniproteinaasin estäjät
- Antikoagulantit
- Antifibrinolyyttiset aineet
- Hemostaatit
- Koagulantit
- K-vitamiini
- Rivaroksabaani
Muut tutkimustunnusnumerot
- Cardiology-LVT
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .