TLR9-agonistin ja bNAb:n yhdistäminen HIV:n säiliön vähentämiseen ja immunologiseen valvontaan (TITAN)

Sisällyttämiskriteerit:

• Dokumentoitu HIV-1-infektio
• Aikuiset 18-65 vuotta
• ART:lla vähintään 18 kuukautta.
• CD4+ T-solujen määrä >500 seulonnassa
• HIV-1 RNA:n plasmataso < 50 kopiota/ml standardimäärityksillä vähintään 15 kuukauden ajan (yksittäinen viruskuormitusmittaus > 50 mutta < 500 kopiota/ml tänä aikana on sallittu).
• Pystyy antamaan tietoinen suostumus
• Virussäiliön herkkyys 3BNC117:lle ja 10-1074:lle. (Virussäiliön herkkyys 3BNC117:n ja 10-1074:n neutraloinnille testataan seulontakäynnin jälkeen (ts. ennen satunnaistamista)).

Virussäiliön herkkyys 3BNC117:n ja 10-1074:n neutraloinnille testataan seulontakäynnin jälkeen (ts. ennen ilmoittautumista ja satunnaistamista). Eristetyt PBMC:t analysoidaan käyttämällä PhenoSense HIV mAb Assay, Monogram Biosciences -ohjelmaa. Yksilön arkistoitujen provirusten herkkyys bNAb:n neutraloinnille määritetään PBMC:stä peräisin olevan pseudovirusinhibition IC50-arvon perusteella. Kohteet, joiden katsotaan olevan herkkiä molemmille 3BNC117:lle (IC90<=1,5 µg/ml) ja 10-1074 (IC90<=2,0 μg/mL) JA MPI>97 JA täyttävät muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, jatketaan tutkimukseen ilmoittautumiseen ja satunnaistukseen.

Jos herkkyyttä ei voida määrittää PhenoSense HIVmAb -määrityksellä, osallistujat seulotaan 3BNC117:n ja 10-1074:n herkkyyden suhteen käyttämällä talon sisäistä HIV-env-sekvensointia (Aarhus, Tanska). Menetelmän perusti ja validoi alun perin Rockefeller University, joka on jo ottanut tämän menetelmän käyttöön. Menetelmässä hyödynnetään HIV-1-DNA-vaippasekvensointia ja matemaattista ennuste-sitoutumisalgoritmia vasta-aineiden tunnettuihin sitoutumiskohtiin. Yksilöllisen HIV-env-sekvenssin perusteella provirukset luokitellaan "herkiksi" tai "resistentiksi". Kohteet, joiden on todettu olevan herkkiä sekä 3BNC117:lle että 10-1074:lle (määriteltynä vähintään 90 % tunnetuista sekvensseistä, jotka ovat herkkiä jommallekummalle bNAb:lle) JA täyttävät muut sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit, jatkavat tutkimukseen ilmoittautumista ja satunnaistamista.

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa merkittävä akuutti sairaus, joka on vaatinut sairaalahoitoa viimeisen 4 viikon aikana
• Kaikki todisteet aktiivisesta AIDSin määrittelevästä opportunistisesta infektiosta
• Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä estää riittävän noudattamisen tutkimusterapian kanssa
• Seuraavat laboratorioarvot seulonnassa, arvot voidaan toistaa seulontajakson aikana, mutta testitulosten on oltava saatavilla ennen lähtötasoa (päivä 0) ja niiden kelpoisuus on tarkistettava: Maksan transaminaasit (AST tai ALAT) ≥3 x normaalin yläraja (ULN) ) // Seerumin kokonaisbilirubiini ≥3 ULN // Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≤50 ml/min (perustuen seerumin kreatiniiniin) // Verihiutalemäärä ≤100 x109/L // Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≤1x109/L
• Hepatiitti B tai C -infektio
• Anamneesi: Pahanlaatuiset kasvaimet, ei-melanoomaiset ihosyövät tai elinsiirtoja lukuun ottamatta
• Vahvojen immunosuppressiivisten tai systeemisten kemoterapeuttisten aineiden vastaanottaminen 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa
• Tunnettu kestävyys >2 ART-luokalle
• Tunnettu yliherkkyys lefitolimodin, 3BNC117, 10-1074:n tai niiden analogien aineosille
• Aiemmin olemassa olevat autoimmuuni- tai vasta-ainevälitteiset sairaudet
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät tai jotka eivät halua/ei pysty käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (jos he voivat tulla raskaaksi)
• Miehet tai naiset, jotka eivät halua tai pysty käyttämään esteehkäisyä yhdynnän aikana, kunnes plasman HIV-1 RNA:ta ei voida havaita standardimäärityksillä