Combinación de agonista de TLR9 con bNAbs para la reducción del reservorio y el control inmunológico del VIH (TITAN)

Criterios de inclusión:

• Infección por VIH-1 documentada
• Adultos de 18 a 65 años
• En TAR durante un mínimo de 18 meses.
• Recuento de células T CD4+ >500 en la selección
• Nivel plasmático de ARN del VIH-1 de < 50 copias/mL mediante ensayos estándar durante al menos 15 meses (se permite una sola medición de la carga viral > 50 pero < 500 copias/mL durante este período de tiempo).
• Capaz de dar consentimiento informado
• Sensibilidad del reservorio viral a 3BNC117 y 10-1074. (La sensibilidad del reservorio viral a la neutralización por 3BNC117 y 10-1074 se probará después de la visita de selección (es decir, antes de la aleatorización)).

La sensibilidad del reservorio viral a la neutralización por 3BNC117 y 10-1074 se probará después de la visita de selección (es decir, antes de la inscripción y la aleatorización). Las PBMC aisladas se analizarán mediante el ensayo PhenoSense HIV mAb, Monogram Biosciences. La sensibilidad de los provirus logrados de un individuo a la neutralización de bNAb estará determinada por el valor IC50 de la inhibición del pseudovirus derivado de PBMC. Sujetos que se consideran sensibles tanto a 3BNC117 (IC90<=1.5 μg/mL) y 10-1074 (IC90<=2.0 μg/mL) Y MPI>97 Y cumple con los demás criterios de inclusión/exclusión se procederá a la inscripción y aleatorización del estudio.

Si la sensibilidad no se puede determinar mediante el ensayo PhenoSense HIVmAb, se examinará a los participantes para determinar la sensibilidad a 3BNC117 y 10-1074 mediante la secuenciación HIV env realizada internamente (Aarhus, Dinamarca). El método fue originalmente establecido y validado por la Universidad Rockefeller que ya tiene implementado este método. El método utiliza la secuenciación de la envoltura del ADN del VIH-1 y un algoritmo de unión de predicción matemática de los sitios de unión conocidos de los anticuerpos. Según la secuencia de env del VIH individual, los provirus se clasifican como "sensibles" o "resistentes". Los sujetos que se determine que son sensibles tanto a 3BNC117 como a 10-1074 (definidos como al menos el 90 % de las secuencias conocidas sensibles a cualquiera de los bNAb) Y cumplan con los demás criterios de inclusión/exclusión procederán a la inscripción y aleatorización del estudio.

Criterio de exclusión:

• Cualquier enfermedad médica aguda significativa que requiera hospitalización en las últimas 4 semanas
• Cualquier evidencia de una infección oportunista activa definitoria de SIDA
• Cualquier condición que, en opinión del Investigador, impida el cumplimiento adecuado de la terapia del estudio.
• Los siguientes valores de laboratorio en la selección, los valores pueden repetirse dentro del período de selección, pero los resultados de la prueba deben estar disponibles antes de la línea de base (Día 0) y verificados para su elegibilidad: Transaminasas hepáticas (AST o ALT) ≥3 x límite superior de lo normal (ULN ) // Bilirrubina sérica total ≥3 ULN // Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≤50 mL/min (basado en la creatinina sérica) // Recuento de plaquetas ≤100 x109/L // Recuento absoluto de neutrófilos ≤1x109/L
• Infección por hepatitis B o C
• Antecedentes de: malignidad, excluyendo cánceres de piel no melanoma o trasplante de órganos
• Recepción de agentes inmunosupresores fuertes o quimioterapéuticos sistémicos dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio
• Resistencia conocida a >2 clases de ART
• Hipersensibilidad conocida a los componentes de lefitolimod, 3BNC117, 10-1074 o sus análogos
• Enfermedades autoinmunes o mediadas por anticuerpos preexistentes
• Mujeres que están embarazadas o amamantando, o que no quieren/no pueden usar un método anticonceptivo aceptable (si están en edad fértil)
• Hombres o mujeres que no quieren o no pueden usar anticonceptivos de barrera durante las relaciones sexuales hasta que el ARN del VIH-1 en plasma sea indetectable usando ensayos estándar