Kombination von TLR9-Agonisten mit bNAbs zur Reservoirreduktion und immunologischen Kontrolle von HIV (TITAN)

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte HIV-1-Infektion
• Erwachsene im Alter von 18-65 Jahren
• Auf ART für mindestens 18 Monate.
• CD4+ T-Zellzahl > 500 beim Screening
• HIV-1-RNA-Plasmaspiegel von < 50 Kopien/ml durch Standardtests für mindestens 15 Monate (eine einzelne Messung der Viruslast von > 50, aber < 500 Kopien/ml während dieses Zeitraums ist zulässig).
• In der Lage, eine informierte Zustimmung zu geben
• Empfindlichkeit des Virusreservoirs gegenüber 3BNC117 und 10-1074. (Die Empfindlichkeit des Virusreservoirs gegenüber Neutralisierung durch 3BNC117 und 10-1074 wird nach dem Screening-Besuch getestet (d. h. vor der Randomisierung)).

Die Empfindlichkeit des Virusreservoirs gegenüber einer Neutralisierung durch 3BNC117 und 10-1074 wird nach dem Screening-Besuch getestet (d. h. vor Einschreibung und Randomisierung). Isolierte PBMCs werden mit dem PhenoSense HIV mAb Assay, Monogram Biosciences, analysiert. Die Sensitivität der von einem Individuum erworbenen Proviren gegenüber bNAb-Neutralisierung wird durch den IC50-Wert der PBMC-abgeleiteten Pseudovirus-Hemmung bestimmt. Personen, die als empfindlich gegenüber 3BNC117 (IC90<=1,5 μg/ml) und 10–1074 (IC90<=2,0 μg/ml) UND MPI>97 UND die anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, werden mit der Studienrekrutierung und Randomisierung fortfahren.

Wenn die Sensitivität nicht mit dem PhenoSense HIVmAb Assay bestimmt werden kann, werden die Teilnehmer auf die Sensitivität von 3BNC117 und 10-1074 mittels hausintern durchgeführter HIV-env-Sequenzierung (Aarhus, Dänemark) untersucht. Die Methode wurde ursprünglich von der Rockefeller University entwickelt und validiert, die diese Methode bereits implementiert hat. Das Verfahren verwendet die Sequenzierung der HIV-1-DNA-Hülle und einen mathematischen Vorhersagebindungsalgorithmus bekannter Bindungsstellen der Antikörper. Basierend auf der individuellen HIV-env-Sequenz werden Proviren als „sensitiv“ oder „resistent“ kategorisiert. Patienten, die sowohl gegenüber 3BNC117 als auch 10-1074 empfindlich sind (definiert als mindestens 90 % der bekannten Sequenzen, die gegenüber einem der beiden bNAb empfindlich sind) UND die anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, werden zur Studienaufnahme und Randomisierung weitergeleitet.

Ausschlusskriterien:

• Jede signifikante akute medizinische Erkrankung, die in den letzten 4 Wochen einen Krankenhausaufenthalt erforderte
• Jeder Hinweis auf eine aktive AIDS-definierende opportunistische Infektion
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine angemessene Einhaltung der Studientherapie verhindert
• Die folgenden Laborwerte beim Screening, die Werte können innerhalb des Screening-Zeitraums wiederholt werden, aber die Testergebnisse müssen vor dem Ausgangswert (Tag 0) vorliegen und auf Eignung überprüft werden: Lebertransaminasen (AST oder ALT) ≥3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN ) // Gesamtbilirubin im Serum ≥ 3 ULN // Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≤ 50 ml/min (basierend auf Serumkreatinin) // Thrombozytenzahl ≤ 100 x 109/l // Absolute Neutrophilenzahl ≤ 1 x 109/l
• Hepatitis-B- oder -C-Infektion
• Geschichte von: Malignität, ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Organtransplantation
• Erhalt starker immunsuppressiver oder systemischer Chemotherapeutika innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt
• Bekannte Resistenz gegen >2 ART-Klassen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile von Lefitolimod, 3BNC117, 10-1074 oder deren Analoga
• Vorbestehende Autoimmun- oder Antikörper-vermittelte Erkrankungen
• Frauen, die schwanger sind oder stillen oder nicht bereit/nicht in der Lage sind, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden (falls sie gebärfähig sind)
• Männer oder Frauen, die während des Geschlechtsverkehrs keine Barriereverhütung anwenden wollen oder können, bis die Plasma-HIV-1-RNA mit Standardtests nicht mehr nachweisbar ist