Łączenie agonisty TLR9 z bNAb w celu zmniejszenia rezerw i immunologicznej kontroli HIV (TITAN)

Kryteria przyjęcia:

• Udokumentowane zakażenie wirusem HIV-1
• Dorośli w wieku 18-65 lat
• Na ART przez co najmniej 18 miesięcy.
• Liczba limfocytów T CD4+ >500 podczas badania przesiewowego
• Poziom RNA HIV-1 w osoczu < 50 kopii/ml przez co najmniej 15 miesięcy (dopuszczalny jest pojedynczy pomiar miana wirusa > 50, ale < 500 kopii/ml w tym okresie).
• Potrafi wyrazić świadomą zgodę
• Wrażliwość rezerwuaru wirusa na 3BNC117 i 10-1074. (Wrażliwość rezerwuaru wirusa na neutralizację przez 3BNC117 i 10-1074 zostanie przetestowana po wizycie przesiewowej (tj. przed randomizacją)).

Wrażliwość rezerwuaru wirusa na neutralizację przez 3BNC117 i 10-1074 zostanie zbadana po wizycie przesiewowej (tj. przed rejestracją i randomizacją). Izolowane PBMC będą analizowane przy użyciu testu PhenoSense HIV mAb, Monogram Biosciences. Wrażliwość poszczególnych prowirusów zarchiwizowanych na neutralizację bNAb będzie określona przez wartość IC50 hamowania pseudowirusa pochodzącego z PBMC. Osoby uważane za wrażliwe zarówno na 3BNC117 (IC90<=1,5 μg/ml) i 10-1074 (IC90<=2,0 μg/ml) ORAZ MPI>97 ORAZ spełniają inne kryteria włączenia/wyłączenia, zostaną włączone do badania i randomizowane.

Jeśli nie można określić czułości za pomocą testu PhenoSense HIVmAb, uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem wrażliwości na 3BNC117 i 10-1074 przy użyciu sekwencjonowania env wirusa HIV przeprowadzonego na miejscu (Aarhus, Dania). Metoda została pierwotnie opracowana i zatwierdzona przez Uniwersytet Rockefellera, który już ją wdrożył. Sposób wykorzystuje sekwencjonowanie otoczki DNA HIV-1 i matematyczny algorytm przewidywania wiązania znanych miejsc wiązania przeciwciał. W oparciu o indywidualną sekwencję env HIV, prowirusy są klasyfikowane jako „wrażliwe” lub „oporne”. Osoby, które zostały określone jako wrażliwe zarówno na 3BNC117, jak i 10-1074 (zdefiniowane jako co najmniej 90% znanych sekwencji wrażliwych na bNAb) ORAZ spełniają inne kryteria włączenia/wyłączenia, przejdą do włączenia do badania i randomizacji.

Kryteria wyłączenia:

• Każda istotna ostra choroba medyczna wymagająca hospitalizacji w ciągu ostatnich 4 tygodni
• Wszelkie dowody na aktywną infekcję oportunistyczną definiującą AIDS
• Każdy stan, który w opinii badacza uniemożliwi odpowiednie przestrzeganie badanej terapii
• Następujące wartości laboratoryjne podczas badań przesiewowych, wartości można powtórzyć w okresie badań przesiewowych, ale wyniki badań muszą być dostępne przed punktem wyjściowym (dzień 0) i sprawdzone pod kątem kwalifikowalności: aminotransferaz wątrobowych (AST lub ALT) ≥3 x górna granica normy (GGN) ) // Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≥3 GGN // Oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≤50 ml/min (na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy) // Liczba płytek krwi ≤100 x 109/l // Bezwzględna liczba neutrofili ≤1 x 109/l
• Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
• Historia: Nowotwory złośliwe, z wyłączeniem nieczerniakowych raków skóry lub przeszczepów narządów
• Otrzymanie silnych środków immunosupresyjnych lub ogólnoustrojowych chemioterapeutyków w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania
• Znana oporność na >2 klasy ART
• Znana nadwrażliwość na składniki lefitolimodu, 3BNC117, 10-1074 lub ich analogi
• Istniejące wcześniej choroby autoimmunologiczne lub zależne od przeciwciał
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, które nie chcą/nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji (jeśli są w wieku rozrodczym)
• Mężczyźni lub kobiety, którzy nie chcą lub nie mogą stosować antykoncepcji mechanicznej podczas stosunku płciowego, dopóki RNA HIV-1 w osoczu nie będzie niewykrywalne przy użyciu standardowych testów