Kombinace agonisty TLR9 s bNAbs pro redukci rezervoáru a imunologickou kontrolu HIV (TITAN)

Kritéria pro zařazení:

• Dokumentovaná infekce HIV-1
• Dospělí ve věku 18-65 let
• Na ART po dobu minimálně 18 měsíců.
• Počet CD4+ T buněk >500 při screeningu
• Plazmatická hladina HIV-1 RNA < 50 kopií/ml standardními testy po dobu alespoň 15 měsíců (jedno měření virové zátěže > 50, ale < 500 kopií/ml během tohoto časového období je přípustné).
• Umět dát informovaný souhlas
• Citlivost virového zásobníku na 3BNC117 a 10-1074. (Citlivost virového rezervoáru na neutralizaci 3BNC117 a 10-1074 bude testována po screeningové návštěvě (tj. před randomizací)).

Citlivost virového rezervoáru na neutralizaci 3BNC117 a 10-1074 bude testována po screeningové návštěvě (tj. před zařazením a randomizací). Izolované PBMC budou analyzovány pomocí PhenoSense HIV mAb Assay, Monogram Biosciences. Citlivost jednotlivých archivovaných provirů k neutralizaci bNAb bude určena hodnotou IC50 inhibice pseudoviru odvozeného z PBMC. Subjekty, které jsou považovány za citlivé na obě 3BNC117 (IC90<=1,5 ug/ml) a 10-1074 (IC90 <=2,0 μg/ml) A MPI>97 A splníte ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení, bude pokračovat zařazení do studie a randomizace.

Pokud citlivost nelze určit pomocí testu PhenoSense HIVmAb, budou účastníci testováni na citlivost 3BNC117 a 10-1074 pomocí sekvenování HIV env prováděného interně (Aarhus, Dánsko). Metoda byla původně zavedena a ověřena Rockefellerovou univerzitou, která již tuto metodu implementovala. Metoda využívá sekvenování obalu HIV-1 DNA a matematický predikční vazebný algoritmus známých vazebných míst protilátek. Na základě individuální HIV env sekvence jsou proviry kategorizovány jako "citlivé" nebo "rezistentní". Subjekty, u kterých se určí, že jsou citlivé jak na 3BNC117, tak na 10-1074 (definované jako alespoň 90 % známých sekvencí citlivých na kteroukoli z bNAb) A splňují další kritéria pro zařazení/vyloučení, budou pokračovat v zařazení do studie a randomizaci.

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli závažné akutní onemocnění vyžadující hospitalizaci v posledních 4 týdnech
• Jakýkoli důkaz aktivní oportunní infekce definující AIDS
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího bude bránit adekvátnímu dodržování studijní terapie
• Následující laboratorní hodnoty při screeningu, hodnoty lze v rámci screeningového období opakovat, ale výsledky testů musí být k dispozici před výchozím stavem (den 0) a zkontrolovány z hlediska způsobilosti: Jaterní transaminázy (AST nebo ALT) ≥3 x horní hranice normálu (ULN ) // Celkový bilirubin v séru ≥3 ULN // Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≤50 ml/min (na základě sérového kreatininu) // Počet krevních destiček ≤100 x109/L // Absolutní počet neutrofilů ≤1x109/l
• Infekce hepatitidou B nebo C
• Anamnéza: Malignita, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže nebo transplantace orgánů
• Příjem silných imunosupresivních nebo systémových chemoterapeutických látek během 28 dnů před vstupem do studie
• Známá odolnost vůči > 2 třídám ART
• Známá přecitlivělost na složky lefitolimodu, 3BNC117, 10-1074 nebo jejich analogy
• Preexistující autoimunitní onemocnění nebo onemocnění zprostředkovaná protilátkami
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo které nechtějí/nemohou používat přijatelnou metodu antikoncepce (pokud jsou v plodném věku)
• Muži nebo ženy, kteří nechtějí nebo nejsou schopni používat bariérovou antikoncepci během pohlavního styku, dokud není plazmatická HIV-1 RNA pomocí standardních testů detekovatelná