Kombinera TLR9-agonist med bNAbs för reservoarreduktion och immunologisk kontroll av HIV (TITAN)

Inklusionskriterier:

• Dokumenterad HIV-1-infektion
• Vuxna i åldern 18-65 år
• På ART i minst 18 månader.
• CD4+ T-cellantal >500 vid screening
• HIV-1 RNA-plasmanivå på < 50 kopior/ml med standardanalyser under minst 15 månader (en enda viral belastningsmätning > 50 men < 500 kopior/ml under denna tidsperiod är tillåten).
• Kan ge informerat samtycke
• Viral reservoarkänslighet för 3BNC117 och 10-1074. (Viralreservoarens känslighet för neutralisering av 3BNC117 och 10-1074 kommer att testas efter screeningbesöket (dvs. före randomisering)).

Känsligheten hos den virala reservoaren för neutralisering av 3BNC117 och 10-1074 kommer att testas efter screeningbesöket (dvs. före registrering och randomisering). Isolerade PBMC kommer att analyseras med hjälp av PhenoSense HIV mAb Assay, Monogram Biosciences. Känsligheten hos en individs arkiverade provirus för bNAb-neutralisering kommer att bestämmas av IC50-värdet för PBMC-härledd pseudovirushämning. Ämnen som anses vara känsliga för både 3BNC117 (IC90<=1,5 μg/mL) och 10-1074 (IC90<=2,0 μg/mL) OCH MPI>97 OCH uppfylla de andra inklusions-/exkluderingskriterierna kommer att gå vidare till studieregistrering och randomisering.

Om känsligheten inte kan fastställas med PhenoSense HIVmAb-analysen, kommer deltagarna att screenas för 3BNC117 och 10-1074 känslighet med hjälp av HIV-env-sekvensering utförd internt (Aarhus, Danmark). Metoden etablerades och validerades ursprungligen av Rockefeller University som redan har denna metod implementerad. Metoden använder HIV-1 DNA-höljessekvensering och en matematisk förutsägelsebindningsalgoritm för kända bindningsställen för antikropparna. Baserat på den individuella HIV-env-sekvensen kategoriseras provirus som "känsliga" eller "resistenta". Försökspersoner som bedöms vara känsliga för både 3BNC117 och 10-1074 (definierad som minst 90 % av kända sekvenser som är känsliga för antingen bNAb) OCH uppfylla de andra inklusions-/exkluderingskriterierna kommer att fortsätta med studieregistrering och randomisering.

Exklusions kriterier:

• Alla betydande akuta medicinska sjukdomar som kräver sjukhusvård under de senaste 4 veckorna
• Alla bevis på en aktiv AIDS-definierande opportunistisk infektion
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kommer att förhindra adekvat överensstämmelse med studieterapi
• Följande laboratorievärden vid screening, värdena kan upprepas inom screeningsperioden, men testresultaten måste finnas tillgängliga före baslinjen (dag 0) och kontrolleras för lämplighet: Levertransaminaser (AST eller ALAT) ≥3 x övre normalgräns (ULN) ) // Totalt serumbilirubin ≥3 ULN // Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≤50 mL/min (baserat på serumkreatinin) // Trombocytantal ≤100 x109/L // Absolut antal neutrofiler ≤1x109/L
• Hepatit B eller C infektion
• Historik av: Malignitet, exklusive icke-melanom hudcancer, eller organtransplantation
• Mottagande av starka immunsuppressiva eller systemiska kemoterapeutiska medel inom 28 dagar före studiestart
• Känd resistens mot >2 klasser av ART
• Känd överkänslighet mot komponenterna i lefitolimod, 3BNC117, 10-1074 eller deras analoger
• Redan existerande autoimmuna eller antikroppsmedierade sjukdomar
• Kvinnor som är gravida eller ammar, eller som inte vill/kan använda en acceptabel preventivmetod (om de är i fertil ålder)
• Hanar eller kvinnor som är ovilliga eller oförmögna att använda barriärpreventivmedel under samlag tills plasma HIV-1 RNA inte kan detekteras med standardanalyser