Combinaison de l'agoniste TLR9 avec des bNAb pour la réduction des réservoirs et le contrôle immunologique du VIH (TITAN)

Critère d'intégration:

• Infection par le VIH-1 documentée
• Adultes âgés de 18 à 65 ans
• Sous ART depuis au moins 18 mois.
• Numération des lymphocytes T CD4+ > 500 au moment du dépistage
• Taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL par des tests standard pendant au moins 15 mois (une seule mesure de la charge virale > 50 mais < 500 copies/mL pendant cette période est autorisée).
• Capable de donner un consentement éclairé
• Sensibilité du réservoir viral à 3BNC117 et 10-1074. (La sensibilité du réservoir viral à la neutralisation par 3BNC117 et 10-1074 sera testée après la visite de dépistage (c. avant la randomisation)).

La sensibilité du réservoir viral à la neutralisation par 3BNC117 et 10-1074 sera testée après la visite de dépistage (c. avant l'inscription et la randomisation). Les PBMC isolés seront analysés à l'aide du test PhenoSense HIV mAb, Monogram Biosciences. La sensibilité des provirus archivés d'un individu à la neutralisation des bNAb sera déterminée par la valeur IC50 de l'inhibition des pseudovirus dérivés des PBMC. Sujets considérés comme sensibles à la fois au 3BNC117 (IC90<=1,5 μg/mL) et 10-1074 (IC90<=2,0 μg/mL) ET MPI> 97 ET remplissant les autres critères d'inclusion/exclusion procédera à l'inscription à l'étude et à la randomisation.

Si la sensibilité ne peut pas être déterminée par le test PhenoSense HIVmAb, les participants seront dépistés pour la sensibilité 3BNC117 et 10-1074 en utilisant le séquençage env du VIH effectué en interne (Aarhus, Danemark). La méthode a été initialement établie et validée par l'Université Rockefeller qui a déjà mis en œuvre cette méthode. La méthode utilise le séquençage de l'enveloppe d'ADN du VIH-1 et un algorithme de liaison de prédiction mathématique des sites de liaison connus des anticorps. Sur la base de la séquence env individuelle du VIH, les provirus sont classés comme "sensibles" ou "résistants". Les sujets qui sont déterminés comme étant sensibles à la fois au 3BNC117 et au 10-1074 (définis comme au moins 90 % des séquences connues sensibles à l'un ou l'autre des bNAb) ET remplissant les autres critères d'inclusion/exclusion passeront à l'inscription à l'étude et à la randomisation.

Critère d'exclusion:

• Toute maladie médicale aiguë importante nécessitant une hospitalisation au cours des 4 dernières semaines
• Tout signe d'une infection opportuniste active définissant le SIDA
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, empêchera une observance adéquate du traitement à l'étude
• Les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage, les valeurs peuvent être répétées au cours de la période de dépistage, mais les résultats des tests doivent être disponibles avant la ligne de base (jour 0) et vérifiés pour l'éligibilité : Transaminases hépatiques (AST ou ALT) ≥3 x la limite supérieure de la normale (LSN ) // Bilirubine totale sérique ≥3 LSN // Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≤50 mL/min (basé sur la créatinine sérique) // Numération plaquettaire ≤100 x109/L // Numération absolue des neutrophiles ≤1x109/L
• Infection par l'hépatite B ou C
• Antécédents de : tumeur maligne, à l'exclusion des cancers de la peau autres que les mélanomes, ou transplantation d'organe
• Réception d'agents chimiothérapeutiques immunosuppresseurs ou systémiques puissants dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude
• Résistance connue à > 2 classes d'ART
• Hypersensibilité connue aux composants du lefitolimod, 3BNC117, 10-1074 ou leurs analogues
• Maladies auto-immunes ou médiées par des anticorps préexistantes
• Femmes enceintes ou qui allaitent, ou qui ne veulent pas/ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception acceptable (si elles sont en âge de procréer)
• Les hommes ou les femmes qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une contraception de barrière pendant les rapports sexuels jusqu'à ce que l'ARN plasmatique du VIH-1 soit indétectable à l'aide de tests standard