Kombinere TLR9-agonist med bNAbs for reservoarreduksjon og immunologisk kontroll av HIV (TITAN)

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert HIV-1 infeksjon
• Voksne i alderen 18-65 år
• På ART i minimum 18 måneder.
• CD4+ T-celletall >500 ved screening
• HIV-1 RNA-plasmanivå på < 50 kopier/ml ved standardanalyser i minst 15 måneder (en enkelt viral belastningsmåling > 50 men < 500 kopier/ml i løpet av denne tidsperioden er tillatt).
• Kunne gi informert samtykke
• Viral reservoarfølsomhet for 3BNC117 og 10-1074. (Sensitiviteten til det virale reservoaret for nøytralisering av 3BNC117 og 10-1074 vil bli testet etter screeningbesøket (dvs. før randomisering)).

Sensitiviteten til det virale reservoaret for nøytralisering av 3BNC117 og 10-1074 vil bli testet etter screeningbesøket (dvs. før påmelding og randomisering). Isolerte PBMC-er vil bli analysert ved hjelp av PhenoSense HIV mAb-analysen, Monogram Biosciences. Følsomheten til et individs arkiverte provirus for bNAb-nøytralisering vil bli bestemt av IC50-verdien til PBMC-avledet pseudovirushemming. Emner som anses som sensitive for både 3BNC117 (IC90<=1,5 μg/mL) og 10-1074 (IC90<=2,0 μg/mL) OG MPI>97 OG oppfyller de andre inklusjons-/eksklusjonskriteriene vil fortsette til studieregistrering og randomisering.

Hvis sensitiviteten ikke kan bestemmes av PhenoSense HIVmAb-analysen, vil deltakerne bli screenet for 3BNC117- og 10-1074-sensitivitet ved bruk av HIV-env-sekvensering utført internt (Aarhus, Danmark). Metoden ble opprinnelig etablert og validert av Rockefeller University som allerede har implementert denne metoden. Metoden benytter HIV-1 DNA-konvoluttsekvensering og en matematisk prediksjonsbindingsalgoritme for kjente bindingssteder til antistoffene. Basert på den individuelle HIV-env-sekvensen, kategoriseres provirus som "sensitive" eller "resistente". Forsøkspersoner som er fastslått å være sensitive for både 3BNC117 og 10-1074 (definert som minst 90 % av kjente sekvenser som er sensitive for begge bNAb) OG oppfyller de andre inklusjons-/eksklusjonskriteriene, vil fortsette til studieregistrering og randomisering.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver betydelig akutt medisinsk sykdom som krever sykehusinnleggelse de siste 4 ukene
• Ethvert bevis på en aktiv AIDS-definerende opportunistisk infeksjon
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forhindre tilstrekkelig etterlevelse av studieterapi
• Følgende laboratorieverdier ved screening, verdiene kan gjentas i løpet av screeningsperioden, men testresultater må være tilgjengelige før baseline (dag 0) og sjekkes for kvalifisering: Levertransaminaser (AST eller ALAT) ≥3 x øvre normalgrense (ULN) ) // Serum totalt bilirubin ≥3 ULN // Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≤50 mL/min (basert på serumkreatinin) // Blodplateantall ≤100 x109/L // Absolutt antall nøytrofile ≤1x109/L
• Hepatitt B eller C infeksjon
• Anamnese med: Malignitet, unntatt ikke-melanom hudkreft, eller organtransplantasjon
• Mottak av sterke immunsuppressive eller systemiske kjemoterapeutiske midler innen 28 dager før studiestart
• Kjent resistens mot >2 klasser av ART
• Kjent overfølsomhet overfor komponentene i lefitolimod, 3BNC117, 10-1074 eller deres analoger
• Pre-eksisterende autoimmune eller antistoff-medierte sykdommer
• Kvinner som er gravide eller ammer, eller som ikke vil/ikke kan bruke en akseptabel prevensjonsmetode (hvis i fertil alder)
• Menn eller kvinner som er uvillige eller ute av stand til å bruke barriereprevensjon under samleie inntil plasma HIV-1 RNA ikke kan påvises ved bruk av standardanalyser