Combinando agonista de TLR9 com bNAbs para redução do reservatório e controle imunológico do HIV (TITAN)

Critério de inclusão:

• Infecção por HIV-1 documentada
• Adultos de 18 a 65 anos
• Em TARV por no mínimo 18 meses.
• Contagem de células T CD4+ >500 na triagem
• Nível plasmático de RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL por ensaios padrão por pelo menos 15 meses (uma única medição de carga viral > 50, mas < 500 cópias/mL durante esse período é permitida).
• Capaz de dar consentimento informado
• Sensibilidade do reservatório viral para 3BNC117 e 10-1074. (A sensibilidade do reservatório viral à neutralização por 3BNC117 e 10-1074 será testada após a visita de triagem (ou seja, antes da randomização)).

A sensibilidade do reservatório viral à neutralização por 3BNC117 e 10-1074 será testada após a visita de triagem (ou seja, antes da inscrição e randomização). PBMCs isoladas serão analisadas usando o PhenoSense HIV mAb Assay, Monogram Biosciences. A sensibilidade dos provírus arquivados de um indivíduo à neutralização do bNAb será determinada pelo valor IC50 da inibição do pseudovírus derivado de PBMC. Indivíduos considerados sensíveis a 3BNC117 (IC90<=1,5 μg/mL) e 10-1074 (IC90 <=2,0 μg/mL) E MPI>97 E preencher os outros critérios de inclusão/exclusão prosseguirá para a inclusão no estudo e randomização.

Se a sensibilidade não puder ser determinada pelo Ensaio PhenoSense HIVmAb, os participantes serão rastreados quanto à sensibilidade 3BNC117 e 10-1074 usando o sequenciamento HIV env realizado internamente (Aarhus, Dinamarca). O método foi originalmente estabelecido e validado pela Rockefeller University que já possui este método implementado. O método utiliza o sequenciamento do envelope de DNA do HIV-1 e um algoritmo de previsão matemática de ligação de sítios de ligação conhecidos dos anticorpos. Com base na sequência env individual do HIV, os provírus são classificados como "sensíveis" ou "resistentes". Indivíduos que são determinados como sensíveis a 3BNC117 e 10-1074 (definidos como pelo menos 90% das sequências conhecidas sensíveis a qualquer um dos bNAb) E preenchem os outros critérios de inclusão/exclusão prosseguirão para a inscrição e randomização do estudo.

Critério de exclusão:

• Qualquer doença médica aguda significativa que exija hospitalização nas últimas 4 semanas
• Qualquer evidência de uma infecção oportunista ativa definidora de AIDS
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, impeça a adesão adequada à terapia do estudo
• Os seguintes valores laboratoriais na triagem, os valores podem ser repetidos dentro do período de triagem, mas os resultados do teste devem estar disponíveis antes da linha de base (Dia 0) e verificados quanto à elegibilidade: Transaminases hepáticas (AST ou ALT) ≥3 x limite superior do normal (ULN ) // Bilirrubina total sérica ≥3 LSN // Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≤50 mL/min (com base na creatinina sérica) // Contagem de plaquetas ≤100 x109/L // Contagem absoluta de neutrófilos ≤1x109/L
• Infecção por hepatite B ou C
• História de: Malignidade, excluindo cânceres de pele não melanoma ou transplante de órgãos
• Recebimento de fortes agentes imunossupressores ou quimioterápicos sistêmicos dentro de 28 dias antes da entrada no estudo
• Resistência conhecida a >2 classes de ART
• Hipersensibilidade conhecida aos componentes de lefitolimod, 3BNC117, 10-1074 ou seus análogos
• Doenças autoimunes ou mediadas por anticorpos pré-existentes
• Mulheres grávidas ou amamentando, ou que não desejam/não podem usar um método contraceptivo aceitável (se houver potencial para engravidar)
• Homens ou mulheres que não desejam ou não podem usar contracepção de barreira durante a relação sexual até que o RNA do HIV-1 no plasma seja indetectável usando ensaios padrão