TLR9-agonist combineren met bNAbs voor reservoirvermindering en immunologische controle van HIV (TITAN)

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde hiv-1-infectie
• Volwassenen leeftijd 18-65 jaar
• Op ART voor minimaal 18 maanden.
• Aantal CD4+ T-cellen >500 bij screening
• Hiv-1 RNA-plasmaspiegel van < 50 kopieën/ml met standaardassays gedurende ten minste 15 maanden (een enkele meting van de virale belasting > 50 maar < 500 kopieën/ml gedurende deze periode is toegestaan).
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven
• Virale reservoirgevoeligheid voor 3BNC117 en 10-1074. (De gevoeligheid van het virale reservoir voor neutralisatie door 3BNC117 en 10-1074 zal worden getest na het screeningsbezoek (d.w.z. voorafgaand aan randomisatie)).

De gevoeligheid van het virale reservoir voor neutralisatie door 3BNC117 en 10-1074 zal worden getest na het screeningsbezoek (d.w.z. voorafgaand aan inschrijving en randomisatie). Geïsoleerde PBMC's zullen worden geanalyseerd met behulp van de PhenoSense HIV mAb Assay, Monogram Biosciences. De gevoeligheid van door een individu gearchiveerde provirussen voor bNAb-neutralisatie zal worden bepaald door de IC50-waarde van PBMC-afgeleide pseudovirusremming. Onderwerpen die als gevoelig worden beschouwd voor zowel 3BNC117 (IC90<=1.5 μg/ml) en 10-1074 (IC90<=2,0 μg/mL) EN MPI>97 EN voldoen aan de andere opname-/uitsluitingscriteria zullen doorgaan met studie-inschrijving en randomisatie.

Als de gevoeligheid niet kan worden bepaald met de PhenoSense HIVmAb-assay, worden deelnemers gescreend op 3BNC117- en 10-1074-gevoeligheid met behulp van hiv-env-sequencing die intern wordt uitgevoerd (Aarhus, Denemarken). De methode is oorspronkelijk vastgesteld en gevalideerd door Rockefeller University, die deze methode al heeft geïmplementeerd. De methode maakt gebruik van HIV-1 DNA-envelopsequencing en een wiskundig voorspellingsbindingsalgoritme van bekende bindingsplaatsen van de antilichamen. Op basis van de individuele hiv-env-sequentie worden provirussen gecategoriseerd als "gevoelig" of "resistent". Proefpersonen waarvan is vastgesteld dat ze gevoelig zijn voor zowel 3BNC117 als 10-1074 (gedefinieerd als ten minste 90% van de bekende sequenties die gevoelig zijn voor bNAb) EN die voldoen aan de andere opname-/uitsluitingscriteria, gaan door naar studie-inschrijving en randomisatie.

Uitsluitingscriteria:

• Elke significante acute medische ziekte waarvoor ziekenhuisopname nodig was in de afgelopen 4 weken
• Enig bewijs van een actieve AIDS-definiërende opportunistische infectie
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een adequate therapietrouw in de weg staat
• De volgende laboratoriumwaarden bij screening, de waarden kunnen binnen de screeningperiode worden herhaald, maar de testresultaten moeten beschikbaar zijn vóór baseline (dag 0) en moeten worden gecontroleerd op geschiktheid: Levertransaminasen (AST of ALT) ≥3 x bovengrens van normaal (ULN ) // Totaal bilirubine in serum ≥3 ULN // Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≤50 ml/min (gebaseerd op serumcreatinine) // Aantal bloedplaatjes ≤100 x109/L // Absoluut aantal neutrofielen ≤1x109/L
• Hepatitis B- of C-infectie
• Geschiedenis van: maligniteit, met uitzondering van niet-melanoom huidkanker, of orgaantransplantatie
• Ontvangst van sterke immunosuppressieve of systemische chemotherapeutische middelen binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Bekende resistentie tegen >2 klassen ART
• Bekende overgevoeligheid voor de componenten van lefitolimod, 3BNC117, 10-1074 of hun analogen
• Reeds bestaande auto-immuunziekten of door antilichamen gemedieerde ziekten
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of geen aanvaardbare anticonceptiemethode willen/kunnen gebruiken (indien zwanger kunnen worden)
• Mannen of vrouwen die geen barrière-anticonceptie willen of kunnen gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap totdat hiv-1-RNA in plasma niet detecteerbaar is met behulp van standaardassays