Tukatinibi + abemasiklib + herceptiini HER2+ MBC:lle

Sisällyttämiskriteerit:

Annoksen korotuskohortti:

• Vähintään yksi mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva metastaasi röntgenkuvauksen tai fyysisen tutkimuksen perusteella.
• Progressiivinen rintasyöpä viimeisimmällä hoidolla
• Keskushermoston etäpesäkkeiden esiintyminen on sallittua, mutta ei välttämätöntä annoksen korotuskohorttiin osallistumiseksi.

Laajennuskohortti A:

• Vähintään yksi mitattavissa oleva keskushermoston etäpesäke RANO-BM:ää kohden, määriteltynä ≥ 10 mm vähintään yhdessä ulottuvuudessa.
• Yksiselitteiset todisteet uusista ja/tai progressiivisista aivometastaaseista ja vähintään yksi seuraavista skenaarioista:
• Hoidettu SRS:llä tai leikkauksella, ja jäljellä on hoitamattomia leesioita. Tällaiset osallistujat voivat ilmoittautua välittömästi tähän tutkimukseen edellyttäen, että vähintään yksi hoitamaton leesio on mitattavissa

• Osallistujat, joilla on aiemmin ollut WBRT ja/tai SRS ja joiden leesiot ovat myöhemmin edenneet, ovat myös tukikelpoisia. Tässä tapauksessa SRS:llä hoidetut leesiot voidaan katsoa kohdeleesioksi, jos on olemassa yksiselitteistä näyttöä hoitavan lääkärin mielestä SRS:n jälkeisestä etenemisestä.

  • Osallistujat, joita ei ole aiemmin hoidettu kallon säteilyllä (esim. WBRT tai SRS), voivat osallistua tutkimukseen, mutta tällaisten osallistujien on oltava oireettomia keskushermoston etäpesäkkeistään, eivätkä he tarvitse kortikosteroideja oireiden hallintaan.
  • Molemmat osallistujat, joilla on systeeminen vakaa/poissaoleva tai systeeminen etenevä sairaus, ovat kelvollisia, kunhan he täyttävät jonkin yllä olevista kriteereistä.

Laajennuskohortti B:

• Uudet ja/tai etenevät aivometastaasit, joilla on kliininen indikaatio kirurgiseen resektioon.
• Osallistujilla on oltava arvioitava kallonsisäinen sairaus RANO-BM:n mukaan ennen kirurgista resektiota. Jos osallistujilla on myös ekstrakraniaalinen sairaus, se voi olla arvioitavissa RECIST 1.1:n mukaan

Laajennuskohortti C:

- Vähintään yksi mitattavissa oleva ekstrakraniaalinen etäpesäke RECIST 1.1:n mukaan

Kaikki kohortit:

• Patologisesti vahvistettu hormonireseptori (HR) -positiivinen HER2-positiivinen MBC paikallisessa laboratoriossa seuraavin vaatimuksin:

  • HR-positiivisen taudin vaatimuksen täyttämiseksi rintasyövän viimeisimmän biopsian (primaarinen kasvain tai metastaattinen vaurio) on ekspressoitava vähintään yksi hormonireseptoreista (estrogeenireseptori [ER] tai progesteronireseptori [PR]) immunohistokemian perusteella ( IHC). ER- ja PR-määrityksiä pidetään positiivisina, jos näytteessä on > 1 % positiivisia kasvainytimiä.
  • HER2-positiivisen taudin vaatimuksen täyttämiseksi rintasyövän viimeisimmän biopsian (primaarinen kasvain tai metastaattinen vaurio) on osoitettava HER2:n yli-ilmentymistä tai monistumista (3+- tai HER2-geenin monistumisen immunohistokemia in situ -hybridisaatiolla suhteessa HER2- geenisignaalit sentromeeri 17 -signaaleihin ≥ 2,0 tai keskimääräinen HER2-kopioluku ≥ 6,0 signaalia/solu).
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1.
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % kaikukuvauksella (kaiku) tai moniportaisella hankinnalla (MUGA) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilailla, joilla on ollut LVEF < 50 %, vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) tulee olla ≥ 50 % kaikukuvauksessa (kaiku) tai moniportaisessa hankinnassa (MUGA) seulontaikkunassa.
• Vakaa tai laskeva kortikosteroidiannos vähintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista.
• Muiden syövän vastaisten lääkkeiden samanaikainen antaminen tämän tutkimuksen aikana ei ole sallittua, lukuun ottamatta hormonaalista hoitoa jollakin kaupallisesti saatavalla aromataasi-inhibiittorilla (AI) ja munasarjojen suppressiota premenopausaalisilla potilailla. Huomaa, että tukihoitolääkkeiden samanaikainen käyttö (esim. resorptiota estävät aineet, kipulääkkeet) on sallittu. Premenopausaalisten potilaiden on saatava munasarjojen suppressio käyttämällä jotakin kaupallisesti saatavista GNRH-agonisteista hoitavan lääkärin valinnan mukaan.
• Kohde on ≥18-vuotias.
• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l

  • Verihiutaleet ≥ 100 × 109/l
  • Hemoglobiini ≥ 8 g/dl

• Huomautus: Potilaat voivat saada erytrosyyttisiirtoja tämän hemoglobiinitason saavuttamiseksi tutkijan harkinnan mukaan. Aloitushoitoa ei saa aloittaa aikaisintaan punasolusiirron jälkeisenä päivänä.

  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN.
  • Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden kokonaisbilirubiini on ≤ 2,0 kertaa ULN ja joiden bilirubiini on suorassa normaalirajoissa, ovat sallittuja;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 × laitoksen ULN.
  • Albumiini > 2,5 mg/dl
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti ennen protokollahoidon aloittamista.
• Tukatinibin, abemasiklibin ja trastutsumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta, joten hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (esteehkäisymenetelmä; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimuksen ajan 4 kuukautta tukatinibin ja abemasiklibin annon jälkeen ja 7 kuukautta trastutsumabin annon jälkeen.
• Tutkittava ymmärtää pöytäkirjan ja noudattaa sitä ja on allekirjoittanut tietoisen suostumusasiakirjan.
• Osallistujan tulee kyetä nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet.

• olet lopettanut kaikki aiemmat rintasyövän hoidot (mukaan lukien kemoterapia, sädehoito, immunoterapia ja tutkimushoito), trastutsumabia lukuun ottamatta, vähintään seuraavien päivien ajaksi ennen tutkimuslääkkeiden saamista:

  • 28 päivää myelosuppressiivisille aineille, jotka annetaan 28 päivän välein.
  • 21 päivää myelosuppressiivisille aineille, jotka annetaan 21 päivän välein.
  • 14 päivää myelosuppressiivisille aineille, jotka annetaan 7 päivän välein tai suun kautta otetuille tai ei-myelosuppressiivisille aineille
• Potilaiden on oltava toipuneet hoidon akuuteista vaikutuksista (kunnes toksisuus häviää joko lähtötasolle tai vähintään asteen 1 tasolle), lukuun ottamatta jäännösalopeciaa tai perifeeristä neuropatiaa

Poissulkemiskriteerit:

• Viskeraalinen kriisi tai uhkaava viskeraalinen kriisi seulonnan aikana.
• Keskushermoston komplikaatiot, joille on aiheellista kiireellinen neurokirurginen toimenpide (esim. resektio, shuntti).
• Tunnetut leptomeningeaaliset etäpesäkkeet [Määritelty positiiviseksi CSF-sytologiaksi ja/tai yksiselitteiseksi radiologiseksi todisteeksi kliinisesti merkittävästä leptomeningeaalista osallistumista. Aivo-selkäydinnesteen näytteenottoa ei vaadita, jos viittaavia oireita ei ole leptomeningeaalisen osallistumisen poissulkemiseksi].
• Potilaat, jotka eivät voi tehdä gadolinium-varjoaineella tehtyä magneettikuvausta tai saada IV gadolinium-varjoainetta mistään syystä (esim. sydämentahdistimen, ferromagneettisten implanttien, klaustrofobian, äärimmäisen liikalihavuuden tai yliherkkyyden vuoksi).
• On saanut aiemmin hoitoa CDK4/6-estäjillä.
• Endokriiniset hoidot eivät vaadi huuhtelua. Jos potilaalla on ollut munasarjojen suppressio vähintään 28 päivää ennen tutkimukseen tuloa, munasarjojen suppression jatkaminen sallitaan protokollan mukaan. Potilaat voivat saada uudenlaista endokriinistä hoitoa jollakin kaupallisesti saatavilla olevalla AI:lla protokollahoidon aloittamisen yhteydessä.
• Potilaat, joilla on ollut asteen 3 tai 4 allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen biologinen koostumus kuin tukatinibi ja/tai abemasiklib tai mikä tahansa tuotteen/tuotteiden ainesosa.
• Potilaalla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, hallitsematon sydämen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta - New York Heart Associationin luokka III tai IV, aktiivinen iskeeminen sydänsairaus, sydänlihas infarkti viimeisen kuuden kuukauden aikana, hallitsematon diabetes mellitus, maha- tai pohjukaissuolihaava, joka on diagnosoitu viimeisen 6 kuukauden aikana, krooninen maksa- tai munuaissairaus tai vakava aliravitsemus.
• Kohde on raskaana tai imettää.1Ei aktiivinen, toinen mahdollisesti hengenvaarallinen syöpä. Poikkeuksia ovat ei-melanoomaiset ihosyövät, joita hoidetaan parantavasti in situ kohdunkaulan syöpä, DCIS, vaiheen 1/asteen 1 kohdun limakalvosyöpä.
• Hänelle on tehty suuri leikkaus 21 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii iv-antibiootteja hoidon aloitushetkellä.
• Oireinen sisäinen keuhkosairaus tai laaja kasvain keuhkoissa, mikä johtaa hengenahdistukseen levossa.
• Tunnettu intoleranssi trastutsumabille.
• Potilaat eivät välttämättä saa samanaikaisesti hoitoa vahvojen CYP3A4:n estäjien tai vahvojen CYP2C8:n estäjien tai indusoijien kanssa. Katso liitteestä M luettelo estäjistä ja indusoijista. Huomaa, että Bactrimin komponentin, trimetopriimin, samanaikainen käyttö on protokollan mukaan kiellettyä. PCP-profylaksia tarvitsevien potilaiden on vaihdettava vaihtoehtoiseen antibioottihoitoon (esim. mepron)