Tukatynib + Abemacyklib + Herceptyna dla HER2+ MBC

Kryteria przyjęcia:

Kohorta zwiększająca dawkę:

• Co najmniej jeden mierzalny lub niemierzalny przerzut za pomocą oceny radiograficznej lub badania fizykalnego.
• Postępujący rak piersi w najnowszym schemacie leczenia
• Obecność przerzutów do OUN była dozwolona, ​​ale nie wymagana do udziału w kohorcie ze zwiększaniem dawki.

Ekspansja Kohorta A:

• Co najmniej jeden mierzalny przerzut do OUN na RANO-BM, zdefiniowany jako ≥ 10 mm w co najmniej jednym wymiarze.
• Jednoznaczne dowody nowych i/lub postępujących przerzutów do mózgu oraz co najmniej jeden z następujących scenariuszy:
• Leczone za pomocą SRS lub operacji z pozostałymi nieleczonymi zmianami. Tacy uczestnicy kwalifikują się do natychmiastowego włączenia do tego badania, pod warunkiem, że co najmniej jedna nieleczona zmiana jest mierzalna

• Kwalifikują się również uczestnicy, którzy przeszli wcześniej WBRT i/lub SRS, a następnie u których nastąpiła progresja zmian. W takim przypadku zmiany leczone SRS można uznać za zmiany docelowe, jeśli w opinii lekarza prowadzącego istnieją jednoznaczne dowody na progresję po SRS.

  • Uczestnicy, którzy nie byli wcześniej leczeni promieniowaniem czaszkowym (np. WBRT lub SRS), mogą wziąć udział w badaniu, ale tacy uczestnicy muszą być bezobjawowi ze względu na przerzuty do OUN i nie wymagają kortykosteroidów w celu opanowania objawów.
  • Obaj uczestnicy, którzy zgłaszają się z ogólnoustrojową stabilną/nieobecną lub ogólnoustrojową chorobą postępującą, kwalifikują się, o ile spełniają jedno z powyższych kryteriów.

Rozszerzona kohorta B:

• Nowe i/lub postępujące przerzuty do mózgu ze wskazaniem klinicznym do resekcji chirurgicznej.
• Uczestnicy muszą mieć dającą się ocenić chorobę wewnątrzczaszkową zgodnie z RANO-BM przed resekcją chirurgiczną. Jeśli uczestnicy mają również chorobę pozaczaszkową, może to być ocenione zgodnie z RECIST 1.1

Rozszerzona kohorta C:

-Co najmniej jeden mierzalny przerzut pozaczaszkowy zgodnie z RECIST 1.1

Wszystkie kohorty:

• Patologicznie potwierdzony receptor hormonalny (HR) HER2-dodatni MBC przez lokalne laboratorium z następującymi wymaganiami:

  • Aby spełnić wymóg choroby z dodatnim wynikiem HR, ostatnia biopsja (guza pierwotnego lub zmiany przerzutowej) raka piersi musi wykazywać ekspresję co najmniej jednego z receptorów hormonalnych (receptor estrogenowy [ER] lub receptor progesteronowy [PR]) metodą immunohistochemiczną ( IHC). Testy ER i PR są uważane za pozytywne, jeśli w próbce znajduje się > 1% dodatnich jąder nowotworowych.
  • Aby spełnić wymóg choroby HER2-dodatniej, ostatnia biopsja (guza pierwotnego lub zmiany przerzutowej) raka piersi musi wykazać nadekspresję lub amplifikację HER2 (immunohistochemia 3+ lub amplifikacja genu HER2 przez hybrydyzację in situ ze stosunkiem HER2- sygnałów genu do centromeru 17 sygnałów ≥ 2,0 lub średniej liczby kopii HER2 ≥ 6,0 sygnałów/komórki).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% na podstawie badania echokardiograficznego (echo) lub wielobramkowej akwizycji (MUGA) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci z LVEF < 50% w wywiadzie powinni mieć frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50% stwierdzoną badaniem echokardiograficznym (echo) lub badaniem wielobramkowym (MUGA) w oknie przesiewowym.
• Stała lub zmniejszająca się dawka kortykosteroidów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Jednoczesne stosowanie innych terapii przeciwnowotworowych w trakcie tego badania jest niedozwolone, z wyjątkiem terapii hormonalnej jednym z dostępnych na rynku inhibitorów aromatazy (AI) oraz stosowania supresji czynności jajników u pacjentek przed menopauzą. Należy pamiętać, że jednoczesne stosowanie leków podtrzymujących (np. środki antyresorpcyjne, leki przeciwbólowe). Pacjentki przed menopauzą będą musiały otrzymać supresję jajników z użyciem jednego z dostępnych w handlu agonistów GNRH, zgodnie z wyborem lekarza prowadzącego.
• Podmiot ma ≥18 lat.
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l

  • Płytki krwi ≥ 100 × 109/l
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl

• Uwaga: Pacjenci mogą otrzymywać transfuzje erytrocytów, aby osiągnąć ten poziom hemoglobiny według uznania badacza. Leczenie wstępne nie może rozpocząć się wcześniej niż następnego dnia po przetoczeniu krwinek czerwonych.

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN.
  • Pacjenci z zespołem Gilberta z bilirubiną całkowitą ≤ 2,0-krotnością GGN i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy są dopuszczeni;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 × ULN w placówce.
  • Albumina > 2,5 mg/dl
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Wpływ tukatynibu, abemacyklibu i trastuzumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany, dlatego kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja) przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania uczestnictwa i 4 miesiące po zakończeniu podawania tukatynibu i abemacyklibu oraz 7 miesięcy po podaniu trastuzumabu.
• Pacjent jest w stanie zrozumieć protokół i postępować zgodnie z nim oraz podpisał dokument świadomej zgody.
• Uczestnik musi być w stanie połknąć i zatrzymać leki doustne.

• przerwać wszystkie poprzednie terapie raka piersi (w tym chemioterapię, radioterapię, immunoterapię i terapię eksperymentalną), z wyjątkiem trastuzumabu, przez co najmniej następującą liczbę dni przed otrzymaniem badanego leku (leków):

  • 28 dni dla leków mielosupresyjnych podawanych co 28 dni.
  • 21 dni dla środków mielosupresyjnych podawanych co 21 dni.
  • 14 dni dla leków mielosupresyjnych podawanych co 7 dni lub dla leków doustnych lub dla leków niemielosupresyjnych
• Pacjenci muszą ustąpić po ostrych skutkach terapii (do czasu ustąpienia toksyczności do poziomu wyjściowego lub co najmniej stopnia 1), z wyjątkiem resztkowego łysienia lub neuropatii obwodowej

Kryteria wyłączenia:

• Kryzys trzewny lub zbliżający się kryzys trzewny w czasie badania przesiewowego.
• Powikłania OUN, dla których wskazana jest pilna interwencja neurochirurgiczna (np. resekcja, założenie zastawki).
• Znane przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych [Zdefiniowane jako dodatni wynik badania cytologicznego płynu mózgowo-rdzeniowego i/lub jednoznaczne dowody radiologiczne klinicznie istotnego zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych. Pobieranie płynu mózgowo-rdzeniowego nie jest wymagane w przypadku braku objawów sugerujących, aby wykluczyć zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych].
• Pacjenci, u których z jakiegokolwiek powodu nie można wykonać rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem gadolinowym ani otrzymać środka kontrastowego zawierającego gadolin dożylnie (np. z powodu rozrusznika serca, implantów ferromagnetycznych, klaustrofobii, skrajnej otyłości, nadwrażliwości).
• Otrzymał wcześniejszą terapię inhibitorem CDK4/6.
• Terapia hormonalna nie wymaga wypłukiwania. Jeśli pacjentka stosowała supresję czynności jajników przez co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania, kontynuacja supresji czynności jajników jest dozwolona zgodnie z protokołem. Pacjenci mogą otrzymać nową formę terapii hormonalnej z jednym z dostępnych na rynku AI w momencie rozpoczęcia terapii według protokołu.
• Osoby z historią reakcji alergicznych stopnia 3 lub 4 przypisywanych związkom o składzie biologicznym podobnym do tukatynibu i (lub) abemacyklibu lub dowolnego składnika produktu (produktów).
• Osobnik cierpi na niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcję, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilną dusznicę bolesną, niekontrolowaną arytmię serca, zastoinową niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, czynną chorobę niedokrwienną serca, zawał mięśnia sercowego. zawał w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niewyrównana cukrzyca, owrzodzenie żołądka lub dwunastnicy rozpoznane w ciągu ostatnich 6 miesięcy, przewlekła choroba wątroby lub nerek lub ciężkie niedożywienie.
• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.1Nie aktywny, drugi potencjalnie zagrażający życiu nowotwór. Wyjątek stanowią nieczerniakowe raki skóry, leczony leczony in situ rak szyjki macicy, DCIS, rak endometrium stopnia 1./stopień 1.
• Przeszedł poważną operację w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Aktywna infekcja wymagająca podania antybiotyków dożylnie w momencie rozpoczęcia leczenia.
• Objawowa wrodzona choroba płuc lub rozległe zajęcie płuc przez guz, powodujące duszność spoczynkową.
• Znana nietolerancja trastuzumabu.
• Pacjenci mogą nie otrzymywać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8. Lista inhibitorów i induktorów znajduje się w Załączniku M. Należy pamiętać, że jednoczesne stosowanie trimetoprimu, składnika Bactrimu, jest zabronione zgodnie z protokołem. Pacjenci wymagający profilaktyki PCP będą musieli przejść na alternatywny antybiotyk (np. mepron)