Tucatinib + Abemaciclib + Herceptin für HER2+ MBC

Einschlusskriterien:

Dosiseskalationskohorte:

• Mindestens eine messbare oder nicht messbare Metastase durch röntgenologische Beurteilung oder körperliche Untersuchung.
• Fortschreitender Brustkrebs bei der letzten Behandlung
• Vorhandensein von ZNS-Metastasen erlaubt, aber nicht erforderlich für die Teilnahme an der Dosiseskalationskohorte.

Erweiterungskohorte A:

• Mindestens eine messbare ZNS-Metastase pro RANO-BM, definiert als ≥ 10 mm in mindestens einer Dimension.
• Eindeutiger Nachweis neuer und/oder fortschreitender Hirnmetastasen und mindestens eines der folgenden Szenarien:
• Behandelt mit SRS oder Operation mit verbleibenden unbehandelten Läsionen. Solche Teilnehmer können sofort in diese Studie aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass mindestens eine unbehandelte Läsion messbar ist

• Teilnahmeberechtigt sind auch Teilnehmer, die zuvor eine WBRT und/oder SRS hatten und deren Läsionen anschließend fortgeschritten sind. In diesem Fall können Läsionen, die mit SRS behandelt wurden, als Zielläsionen angesehen werden, wenn es nach Meinung des behandelnden Arztes eindeutige Hinweise auf eine Progression nach SRS gibt.

  • Teilnehmer, die zuvor nicht mit Schädelbestrahlung (z. B. WBRT oder SRS) behandelt wurden, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, aber diese Teilnehmer müssen asymptomatisch in Bezug auf ihre ZNS-Metastasen sein und keine Kortikosteroide zur Symptomkontrolle benötigen.
  • Beide Teilnehmer, die eine systemisch stabile/abwesende oder systemisch fortschreitende Erkrankung aufweisen, sind teilnahmeberechtigt, solange sie eines der oben genannten Kriterien erfüllen.

Erweiterungskohorte B:

• Neue und/oder fortschreitende Hirnmetastase(n) mit klinischer Indikation zur chirurgischen Resektion.
• Die Teilnehmer müssen vor der chirurgischen Resektion eine auswertbare intrakranielle Erkrankung gemäß RANO-BM haben. Sollten die Teilnehmer auch eine extrakranielle Erkrankung haben, kann diese gemäß RECIST 1.1 auswertbar sein

Erweiterungskohorte C:

-Mindestens eine messbare extrakranielle Metastase gemäß RECIST 1.1

Alle Kohorten:

• Pathologisch bestätigter Hormonrezeptor (HR)-positiver HER2-positiver MBC durch lokales Labor mit den folgenden Anforderungen:

  • Um die Anforderung einer HR-positiven Erkrankung zu erfüllen, muss die jüngste Biopsie (Primärtumor oder metastatische Läsion) des Brustkrebses mindestens einen der Hormonrezeptoren (Östrogenrezeptor [ER] oder Progesteronrezeptor [PR]) immunhistochemisch exprimieren ( IHK). ER- und PR-Assays gelten als positiv, wenn > 1 % positive Tumorkerne in der Probe vorhanden sind.
  • Um die Anforderung einer HER2-positiven Erkrankung zu erfüllen, muss die jüngste Biopsie (Primärtumor oder metastatische Läsion) des Brustkrebses eine HER2-Überexpression oder -Amplifikation (Immunhistochemie von 3+ oder HER2-Genamplifikation durch In-situ-Hybridisierung mit einem Verhältnis von HER2- Gensignale zu Zentromer-17-Signalen ≥ 2,0 oder durchschnittliche HER2-Kopienzahl ≥ 6,0 Signale/Zellen).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % mittels Echokardiogramm (Echo) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten mit einer LVEF < 50 % in der Anamnese sollten eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % im Echokardiogramm (Echo) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb des Screening-Fensters aufweisen.
• Stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis für mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung.
• Die gleichzeitige Verabreichung anderer Krebstherapien im Verlauf dieser Studie ist nicht erlaubt, mit Ausnahme der Hormontherapie mit einem der kommerziell erhältlichen Aromatasehemmer (AI) und der Anwendung der Ovarialsuppression bei prämenopausalen Patientinnen. Beachten Sie, dass die gleichzeitige Anwendung unterstützender Medikamente (z. Antiresorptika, Schmerzmittel) ist erlaubt. Prämenopausale Patientinnen müssen nach Wahl des behandelnden Arztes eine ovarielle Suppression mit einem der kommerziell erhältlichen GNRH-Agonisten erhalten.
• Das Subjekt ist ≥18 Jahre alt.
• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l

  • Blutplättchen ≥ 100 × 109/l
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl

• Hinweis: Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes Erythrozytentransfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinwert zu erreichen. Die Erstbehandlung darf frühestens am Tag nach der Erythrozytentransfusion beginnen.

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  • Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin ≤ 2,0-facher ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zulässig;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 × institutionelle ULN.
  • Albumin > 2,5 mg/dl
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Protokolltherapie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Die Auswirkungen von Tucatinib, Abemaciclib und Trastuzumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt, daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung (Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Teilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Tucatinib- und Abemaciclib-Verabreichung und 7 Monate nach Trastuzumab-Verabreichung.
• Der Proband ist in der Lage, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten, und hat das Dokument zur Einverständniserklärung unterzeichnet.
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

• Alle vorherigen Therapien gegen Brustkrebs (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie und Prüftherapie) mit Ausnahme von Trastuzumab für mindestens die folgende Anzahl von Tagen vor Erhalt der Studienmedikation(en) abgesetzt haben:

  • 28 Tage für myelosuppressive Wirkstoffe, die alle 28 Tage verabreicht werden.
  • 21 Tage für myelosuppressive Wirkstoffe, die alle 21 Tage verabreicht werden.
  • 14 Tage für myelosuppressive Wirkstoffe, die alle 7 Tage verabreicht werden, oder für orale Wirkstoffe oder für nicht myelosuppressive Wirkstoffe
• Die Patienten müssen sich von den akuten Wirkungen der Therapie erholt haben (bis die Toxizität entweder auf den Ausgangswert oder mindestens Grad 1 abgeklungen ist), mit Ausnahme von verbleibender Alopezie oder peripherer Neuropathie

Ausschlusskriterien:

• Viszerale Krise oder drohende viszerale Krise zum Zeitpunkt des Screenings.
• ZNS-Komplikationen, bei denen ein dringender neurochirurgischer Eingriff indiziert ist (z. B. Resektion, Shuntanlage).
• Bekannte leptomeningeale Metastasen [Definiert als positive Liquorzytologie und/oder eindeutiger radiologischer Nachweis einer klinisch signifikanten leptomeningealen Beteiligung. Eine Liquorentnahme ist nicht erforderlich, wenn keine suggestiven Symptome vorliegen, um eine leptomeningeale Beteiligung auszuschließen].
• Patienten, die aus irgendeinem Grund (z. B. aufgrund von Herzschrittmachern, ferromagnetischen Implantaten, Klaustrophobie, extremer Fettleibigkeit, Überempfindlichkeit) nicht in der Lage sind, sich einer mit Gadolinium-Kontrast verstärkten MRT zu unterziehen oder IV-Gadolinium-Kontrast zu erhalten.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor erhalten.
• Für die endokrine Therapie ist keine Auswaschung erforderlich. Wenn eine Patientin vor Beginn der Studie mindestens 28 Tage lang eine ovarielle Suppression erhalten hat, ist die Fortsetzung der ovariellen Suppression laut Protokoll zulässig. Patienten können zum Zeitpunkt der Einleitung der Protokolltherapie eine neue Form der endokrinen Therapie mit einem der kommerziell erhältlichen AIs erhalten.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von allergischen Reaktionen 3. oder 4. Grades, die auf Verbindungen mit ähnlicher biologischer Zusammensetzung wie Tucatinib und/oder Abemaciclib oder einem Bestandteil des Produkts/der Produkte zurückzuführen sind.
• Das Subjekt hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, dekompensierte Herzinsuffizienz – Klasse III oder IV der New York Heart Association, aktive ischämische Herzkrankheit, myokardial Infarkt innerhalb der letzten sechs Monate, unkontrollierter Diabetes mellitus, Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre, die innerhalb der letzten 6 Monate diagnostiziert wurden, chronische Leber- oder Nierenerkrankungen oder schwere Unterernährung.
• Das Subjekt ist schwanger oder stillt.1Nein aktiver, zweiter potenziell lebensbedrohlicher Krebs. Ausnahmen sind nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, DCIS, Endometriumkarzinom im Stadium 1/Grad 1.
• Hat sich innerhalb von 21 Tagen vor Behandlungsbeginn einer größeren Operation unterzogen.
• Aktive Infektion, die zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns iv Antibiotika erfordert.
• Symptomatische intrinsische Lungenerkrankung oder ausgedehnter Tumorbefall der Lunge, der zu Ruhedyspnoe führt.
• Bekannte Unverträglichkeit gegenüber Trastuzumab.
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine gleichzeitige Therapie mit starken Inhibitoren von CYP3A4 oder starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8. Eine Liste der Inhibitoren und Induktoren finden Sie in Anhang M. Bitte beachten Sie, dass die gleichzeitige Anwendung von Trimethoprim, einem Bestandteil von Bactrim, laut Protokoll verboten ist. Patienten, die eine PCP-Prophylaxe benötigen, müssen auf ein alternatives Antibiotikum (z. Mepron)