Tucatinib + Abemaciclib + Herceptin for HER2+ MBC

Inklusjonskriterier:

Doseeskaleringskohort:

• Minst én målbar eller ikke-målbar metastase ved radiografisk vurdering eller fysisk undersøkelse.
• Progressiv brystkreft på siste kur
• Tilstedeværelse av CNS-metastaser tillatt, men ikke nødvendig for deltakelse i doseeskaleringskohorten.

Utvidelseskohort A:

• Minst én målbar CNS-metastase per RANO-BM, definert som ≥ 10 mm i minst én dimensjon.
• Utvetydige bevis på nye og/eller progressive hjernemetastaser, og minst ett av følgende scenarier:
• Behandlet med SRS eller kirurgi med gjenværende ubehandlede lesjoner. Slike deltakere er kvalifisert for umiddelbar påmelding til denne studien forutsatt at minst én ubehandlet lesjon er målbar

• Deltakere som tidligere har hatt WBRT og/eller SRS og deretter hvis lesjoner har utviklet seg senere, er også kvalifisert. I dette tilfellet kan lesjoner som er behandlet med SRS betraktes som mållesjoner dersom det er utvetydige bevis, etter den behandlende legens oppfatning, for progresjon etter SRS.

  • Deltakere som ikke tidligere har blitt behandlet med kraniell stråling (f.eks. WBRT eller SRS) er kvalifisert til å delta i studien, men slike deltakere må være asymptomatiske fra sine CNS-metastaser og ikke ha behov for kortikosteroider for symptomkontroll.
  • Begge deltakere som har systemisk stabil/fraværende eller systemisk progressiv sykdom er kvalifisert, så lenge de oppfyller ett av kriteriene ovenfor.

Utvidelseskohort B:

• Nye og/eller progressive hjernemetastaser med klinisk indikasjon for kirurgisk reseksjon.
• Deltakerne må ha evaluerbar intrakraniell sykdom i henhold til RANO-BM før kirurgisk reseksjon. Skulle deltakerne også ha ekstrakraniell sykdom, kan det være evaluerbart i henhold til RECIST 1.1

Utvidelseskohort C:

-Minst én målbar ekstrakraniell metastase i henhold til RECIST 1.1

Alle kohorter:

• Patologisk bekreftet hormonreseptor (HR)-positiv HER2-positiv MBC av lokalt laboratorium med følgende krav:

  • For å oppfylle kravet til HR-positiv sykdom, må den siste biopsien (primærtumor eller metastatisk lesjon) av brystkreften uttrykke minst én av hormonreseptorene (østrogenreseptor [ER] eller progesteronreseptor [PR]) ved immunhistokjemi ( IHC). ER- og PR-analyser anses som positive hvis det er > 1 % positive tumorkjerner i prøven.
  • For å oppfylle kravet til HER2-positiv sykdom, må den siste biopsien (primærtumor eller metastatisk lesjon) av brystkreften demonstrere HER2-overekspresjon eller amplifikasjon (immunhistokjemi av 3+- eller HER2-genamplifikasjon ved in situ hybridisering med et forhold på HER2- gensignaler til sentromer 17 signaler ≥ 2,0 eller gjennomsnittlig HER2 kopiantall ≥ 6,0 signaler/celler).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % ved ekkokardiogram (ekko) eller multigated acquisition (MUGA) skanning innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling. Pasienter med en historie med LVEF < 50 % bør ha venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % ved ekkokardiogram (ekko) eller multigated acquisition (MUGA) skanning innenfor screeningsvinduet.
• Stabil eller synkende kortikosteroiddose i minst 7 dager før behandlingsstart.
• Samtidig administrering av annen kreftbehandling i løpet av denne studien er ikke tillatt, bortsett fra hormonbehandling med en av de kommersielt tilgjengelige aromatasehemmere (AI) og bruk av ovariesuppresjon hos premenopausale pasienter. Merk at samtidig bruk av støttende medisiner (f.eks. anti-resorptive midler, smertestillende medisiner) er tillatt. Premenopausale pasienter vil måtte motta ovariesuppresjon ved bruk av en av de kommersielt tilgjengelige GNRH-agonistene, etter valg av behandlende lege.
• Emnet er ≥18 år.
• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L

  • Blodplater ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL

• Merk: Pasienter kan motta erytrocytttransfusjoner for å oppnå dette hemoglobinnivået etter utrederens skjønn. Innledende behandling må ikke starte tidligere enn dagen etter erytrocytttransfusjonen.

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  • Pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤ 2,0 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser er tillatt;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 × institusjonell ULN.
  • Albumin > 2,5 mg/dL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest før protokollbehandlingen startes.
• Effekten av tucatinib, abemaciclib og trastuzumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent, så kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiens varighet deltakelse og 4 måneder etter fullført administrering av tucatinib og abemaciclib og 7 måneder etter administrering av trastuzumab.
• Observanden er i stand til å forstå og overholde protokollen og har signert dokumentet om informert samtykke.
• Deltakeren må kunne svelge og beholde orale medisiner.

• Har avbrutt all tidligere behandling for brystkreft (inkludert kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi og undersøkelsesbehandling), bortsett fra trastuzumab, i minst følgende antall dager før du mottar studiemedikament(er):

  • 28 dager for myelosuppressive midler gitt hver 28-dagers tidsplan.
  • 21 dager for myelosuppressive midler gitt hver 21-dagers tidsplan.
  • 14 dager for myelosuppressive midler gitt hver 7-dagers tidsplan, eller for orale midler eller for ikke-myelosuppressive midler
• Pasienter må ha kommet seg etter de akutte effektene av behandlingen (til toksisiteten forsvinner til enten baseline eller minst grad 1) bortsett fra gjenværende alopecia eller perifer nevropati

Ekskluderingskriterier:

• Visceral krise eller forestående visceral krise på tidspunktet for screening.
• CNS-komplikasjoner for hvem akutt nevrokirurgisk intervensjon er indisert (f.eks. reseksjon, shuntplassering).
• Kjente leptomeningeale metastaser [Definert som positiv CSF-cytologi og/eller utvetydige radiologiske bevis på klinisk signifikant leptomeningeal involvering. CSF-prøvetaking er ikke nødvendig i fravær av suggestive symptomer for å utelukke leptomeningeal involvering].
• Pasienter som av en eller annen grunn ikke kan gjennomgå gadoliniumkontrastforsterket MR eller motta gadoliniumkontrast (f.eks. på grunn av pacemaker, ferromagnetiske implantater, klaustrofobi, ekstrem fedme, overfølsomhet).
• Har tidligere fått behandling med CDK4/6-hemmer.
• Ingen utvasking er nødvendig for endokrin terapi. Hvis en pasient har vært på ovariesuppresjon i minst 28 dager før studiestart, er det tillatt å fortsette med ovariesuppresjon i henhold til protokollen. Pasienter kan motta en ny form for endokrin terapi med en av de kommersielt tilgjengelige AI-ene på tidspunktet for oppstart av protokollbehandling.
• Personer med en historie med grad 3 eller 4 allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende biologisk sammensetning som tucatinib og/eller abemaciclib eller en hvilken som helst bestanddel av produktet(e).
• Personen har en ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi, kongestiv hjertesvikt-New York Heart Association klasse III eller IV, aktiv iskemisk hjertesykdom, myokard. infarkt i løpet av de siste seks månedene, ukontrollert diabetes mellitus, magesår eller duodenalsår diagnostisert i løpet av de siste 6 månedene, kronisk lever- eller nyresykdom eller alvorlig underernæring.
• Personen er gravid eller ammer.1Nr aktiv, andre potensielt livstruende kreft. Unntak inkluderer ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, DCIS, stadium 1/grad 1 endometriekarsinom.
• Har gjennomgått en større operasjon innen 21 dager før behandlingsstart.
• Aktiv infeksjon som krever iv antibiotika på tidspunktet for behandlingsstart.
• Symptomatisk iboende lungesykdom eller omfattende tumorinvolvering i lungene, noe som resulterer i dyspné i hvile.
• Kjent intoleranse mot trastuzumab.
• Det kan hende at pasienter ikke får samtidig behandling med sterke CYP3A4-hemmere eller sterke CYP2C8-hemmere eller induktorer. Se vedlegg M for en liste over inhibitorer og induktorer. Vær oppmerksom på at samtidig bruk av trimetoprim, en komponent i Bactrim, er forbudt i henhold til protokollen. Pasienter som trenger PCP-profylakse, må bytte til et alternativt antibiotikum (f. mepron)