Тукатиниб + Абемациклиб + Герцептин для HER2+ MBC

Критерии включения:

Группа повышения дозы:

• По крайней мере, один поддающийся измерению или не поддающийся измерению метастаз при рентгенологической оценке или физикальном обследовании.
• Прогрессирующий рак молочной железы на последнем режиме лечения
• Наличие метастазов в ЦНС допускается, но не является обязательным для участия в когорте повышения дозы.

Расширение когорты А:

• По крайней мере, один поддающийся измерению метастаз в ЦНС по RANO-BM, определяемый как ≥ 10 мм по крайней мере в одном измерении.
• Недвусмысленные доказательства новых и/или прогрессирующих метастазов в головной мозг и по крайней мере один из следующих сценариев:
• Лечение с помощью SRS или хирургического вмешательства с сохранением остаточных нелеченных поражений. Такие участники имеют право на немедленную регистрацию в этом исследовании при условии, что по крайней мере одно нелеченное поражение поддается измерению.

• Участники, у которых ранее были WBRT и / или SRS, а затем поражения которых впоследствии прогрессировали, также имеют право на участие. В этом случае поражения, которые лечили с помощью SRS, могут рассматриваться как целевые поражения, если, по мнению лечащего врача, имеются недвусмысленные доказательства прогрессирования после SRS.

  • Участники, которые ранее не получали лучевую терапию черепа (например, WBRT или SRS), имеют право участвовать в исследовании, но такие участники должны быть бессимптомными из-за метастазов в ЦНС и не нуждаться в кортикостероидах для контроля симптомов.
  • Оба участника с системным стабильным/отсутствующим или системным прогрессирующим заболеванием имеют право на участие, если они соответствуют одному из вышеуказанных критериев.

Когорта расширения B:

• Новые и/или прогрессирующие метастазы в головной мозг с клиническими показаниями к хирургической резекции.
• Участники должны иметь оцениваемое внутричерепное заболевание в соответствии с RANO-BM до хирургической резекции. Если у участников также есть экстракраниальное заболевание, его можно оценить в соответствии с RECIST 1.1.

Расширение когорты C:

- По крайней мере один измеримый экстракраниальный метастаз в соответствии с RECIST 1.1

Все когорты:

• Патологически подтвержденный гормональный рецептор (HR)-положительный HER2-положительный MBC местной лабораторией со следующими требованиями:

  • Чтобы выполнить требование HR-положительного заболевания, самая последняя биопсия (первичная опухоль или метастатическое поражение) рака молочной железы должна экспрессировать по крайней мере один из гормональных рецепторов (рецептор эстрогена [ER] или рецептор прогестерона [PR]) с помощью иммуногистохимии. ИГХ). Анализы ER и PR считаются положительными, если в образце имеется > 1% положительных ядер опухоли.
  • Чтобы выполнить требование HER2-положительного заболевания, самая недавняя биопсия (первичная опухоль или метастатическое поражение) рака молочной железы должна демонстрировать сверхэкспрессию или амплификацию HER2 (иммуногистохимия 3+ или амплификация гена HER2 путем гибридизации in situ с соотношением HER2- сигналы гена к центромере 17 сигналов ≥ 2,0 или среднее число копий HER2 ≥ 6,0 сигналов/клетки).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным эхокардиограммы (эхо) или сканирования с множественным входом (MUGA) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения. У пациентов с ФВ ЛЖ < 50 % в анамнезе фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) должна быть ≥ 50 % по данным эхокардиограммы (эхо) или многоканального сканирования (MUGA) в пределах скринингового окна.
• Стабильная или снижающаяся доза кортикостероидов в течение как минимум 7 дней до начала лечения.
• Одновременный прием другой противораковой терапии в ходе данного исследования не допускается, за исключением гормональной терапии одним из имеющихся в продаже ингибиторов ароматазы (ИИ) и применения препаратов для подавления яичников у пациенток в пременопаузе. Обратите внимание, что одновременное использование препаратов для поддерживающей терапии (например, антирезорбтивные средства, обезболивающие препараты) допускается. Пациентки в пременопаузе должны будут получать подавление яичников с использованием одного из имеющихся в продаже агонистов ГНРГ по выбору лечащего врача.
• Субъекту ≥18 лет.
• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л

  • Тромбоциты ≥ 100 × 109/л
  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл

• Примечание: пациенты могут получать переливание эритроцитов для достижения этого уровня гемоглобина по усмотрению исследователя. Начальное лечение не должно начинаться ранее, чем на следующий день после трансфузии эритроцитов.

  • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН.
  • Допускаются пациенты с синдромом Жильбера с уровнем общего билирубина ≤ 2,0 ВГН и прямым билирубином в пределах нормы;
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 × ВГН учреждения.
  • Альбумин > 2,5 мг/дл
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче до начала терапии по протоколу.
• Влияние тукатиниба, абемациклиба и трастузумаба на развивающийся плод человека неизвестно, поэтому женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. участия и через 4 месяца после завершения приема тукатиниба и абемациклиба и через 7 месяцев после введения трастузумаба.
• Субъект способен понимать и соблюдать протокол и подписал документ об информированном согласии.
• Участник должен быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.

• Прекратили все предыдущие методы лечения рака молочной железы (включая химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию и экспериментальную терапию), за исключением трастузумаба, по крайней мере за следующее количество дней до приема исследуемого препарата (препаратов):

  • 28 дней для миелосупрессивных препаратов, вводимых каждые 28 дней.
  • 21 день для миелосупрессивных агентов, назначаемых каждый 21-дневный график.
  • 14 дней для миелосупрессивных препаратов, назначаемых каждые 7 дней, или для пероральных препаратов, или для немиелосупрессивных препаратов
• Пациенты должны оправиться от острых эффектов терапии (до тех пор, пока токсичность не уменьшится до исходного уровня или, по крайней мере, до степени 1), за исключением остаточной алопеции или периферической нейропатии.

Критерий исключения:

• Висцеральный криз или надвигающийся висцеральный криз во время скрининга.
• Осложнения со стороны ЦНС, при которых показано срочное нейрохирургическое вмешательство (например, резекция, установка шунта).
• Известные лептоменингеальные метастазы [Определяются как положительная цитология спинномозговой жидкости и/или недвусмысленные рентгенологические доказательства клинически значимого лептоменингеального поражения. Забор СМЖ не требуется при отсутствии подозрительных симптомов для исключения лептоменингеального поражения].
• Пациенты, которым по какой-либо причине (например, из-за кардиостимулятора, ферромагнитных имплантатов, клаустрофобии, крайнего ожирения, гиперчувствительности) невозможно пройти МРТ с контрастированием гадолинием или получить внутривенное введение контраста гадолиния.
• Получал предшествующую терапию ингибитором CDK4/6.
• Для эндокринной терапии не требуется вымывания. Если пациентка находилась на подавлении функции яичников в течение как минимум 28 дней до включения в исследование, продолжение подавления функции яичников разрешено протоколом. Пациенты могут получить новую форму эндокринной терапии с одним из коммерчески доступных ИИ во время начала терапии по протоколу.
• Субъекты с аллергическими реакциями 3 или 4 степени в анамнезе, связанными с соединениями, аналогичными по биологическому составу тукатинибу и/или абемациклибу, или любому компоненту продукта(ов).
• Субъект имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, застойную сердечную недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), активную ишемическую болезнь сердца, миокардит. инфаркт в течение предыдущих шести месяцев, неконтролируемый сахарный диабет, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, диагностированная в течение предыдущих 6 месяцев, хроническое заболевание печени или почек или тяжелая недостаточность питания.
• Субъект беременна или кормит грудью.1Нет активный, второй потенциально опасный для жизни рак. Исключения включают немеланомный рак кожи, радикально леченный рак шейки матки in situ, DCIS, карциному эндометрия стадии 1/1.
• Перенесла серьезную операцию в течение 21 дня до начала лечения.
• Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков во время начала лечения.
• Симптоматическое внутреннее заболевание легких или обширное опухолевое поражение легких, приводящее к одышке в покое.
• Известная непереносимость трастузумаба.
• Пациенты могут не получать одновременную терапию сильными ингибиторами CYP3A4 или сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8. Пожалуйста, обратитесь к Приложению M для получения списка ингибиторов и индукторов. Обратите внимание, что одновременное использование триметоприма, компонента Бактрима, запрещено протоколом. Пациентам, которым требуется профилактика пневмоцистной пневмонии, необходимо перейти на альтернативный антибиотик (например, мепрон)