Tucatinib + Abemaciclib + Herceptin per HER2+ MBC

Criterio di inclusione:

Coorte di aumento della dose:

• Almeno una metastasi misurabile o non misurabile mediante valutazione radiografica o esame fisico.
• Carcinoma mammario progressivo con il regime più recente
• Presenza di metastasi del SNC consentita, ma non richiesta per la partecipazione alla coorte di aumento della dose.

Coorte di espansione A:

• Almeno una metastasi del SNC misurabile per RANO-BM, definita come ≥ 10 mm in almeno una dimensione.
• Evidenza inequivocabile di metastasi cerebrali nuove e/o progressive e almeno uno dei seguenti scenari:
• Trattata con SRS o intervento chirurgico con lesioni residue non trattate rimanenti. Tali partecipanti sono idonei per l'arruolamento immediato in questo studio a condizione che almeno una lesione non trattata sia misurabile

• Sono ammissibili anche i partecipanti che hanno avuto precedenti WBRT e/o SRS e poi le cui lesioni sono successivamente progredite. In questo caso, le lesioni che sono state trattate con SRS possono essere considerate lesioni target se vi è evidenza inequivocabile, a giudizio del medico curante, di progressione in seguito a SRS.

  • I partecipanti che non sono stati precedentemente trattati con radiazioni craniche (ad es. WBRT o SRS) possono entrare nello studio, ma tali partecipanti devono essere asintomatici dalle loro metastasi del SNC e non richiedere corticosteroidi per il controllo dei sintomi.
  • Entrambi i partecipanti che presentano una malattia sistemica stabile/assente o sistemica progressiva sono idonei, purché soddisfino uno dei criteri di cui sopra.

Coorte di espansione B:

• Metastasi cerebrali nuove e/o progressive con indicazione clinica per resezione chirurgica.
• I partecipanti devono avere una malattia intracranica valutabile secondo RANO-BM prima della resezione chirurgica. Se i partecipanti hanno anche una malattia extracranica, può essere valutata secondo RECIST 1.1

Coorte di espansione C:

-Almeno una metastasi extracranica misurabile secondo RECIST 1.1

Tutte le coorti:

• MBC positivo per HER2 positivo per il recettore ormonale (HR) confermato patologicamente dal laboratorio locale con i seguenti requisiti:

  • Per soddisfare il requisito della malattia HR-positiva, la biopsia più recente (tumore primario o lesione metastatica) del carcinoma mammario deve esprimere almeno uno dei recettori ormonali (recettore dell'estrogeno [ER] o recettore del progesterone [PR]) mediante immunoistochimica ( IHC). I test ER e PR sono considerati positivi se nel campione è presente > 1% di nuclei tumorali positivi.
  • Per soddisfare il requisito della malattia HER2-positiva, la biopsia più recente (tumore primario o lesione metastatica) del carcinoma mammario deve dimostrare la sovraespressione o l'amplificazione di HER2 (immunoistochimica di 3+ ​​o amplificazione del gene HER2 mediante ibridazione in situ con un rapporto di HER2- segnali del gene al centromero 17 segnali ≥ 2,0 o numero medio di copie di HER2 ≥ 6,0 segnali/cellule).
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• - Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% mediante ecocardiogramma (eco) o scansione con acquisizione multigated (MUGA) entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti con una storia di LVEF < 50% devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% all'ecocardiogramma (eco) o all'acquisizione multigated (MUGA) all'interno della finestra di screening.
• Dose di corticosteroidi stabile o decrescente per almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Non è consentita la somministrazione concomitante di altre terapie antitumorali nel corso di questo studio, ad eccezione della terapia ormonale con uno degli inibitori dell'aromatasi (AI) disponibili in commercio e dell'uso della soppressione ovarica nelle pazienti in pre-menopausa. Si noti che l'uso concomitante di farmaci di supporto (ad es. agenti anti-riassorbimento, antidolorifici) è consentito. Le pazienti in pre-menopausa dovranno ricevere la soppressione ovarica con l'uso di uno degli agonisti del GNRH disponibili in commercio, a scelta del medico curante.
• Il soggetto ha ≥18 anni.
• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L

  • Piastrine ≥ 100 × 109/L
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL

• Nota: i pazienti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. Il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti.

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN.
  • Sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale ≤ 2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro limiti normali;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 × ULN istituzionale.
  • Albumina > 2,5 mg/dL
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo prima di iniziare la terapia del protocollo.
• Gli effetti di tucatinib, abemaciclib e trastuzumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti, pertanto le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di barriera del controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio partecipazione e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di tucatinib e abemaciclib e 7 mesi dopo la somministrazione di trastuzumab.
• Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare il protocollo e ha firmato il documento di consenso informato.
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.

• Avere interrotto tutte le precedenti terapie per il carcinoma mammario (incluse chemioterapia, radioterapia, immunoterapia e terapia sperimentale), ad eccezione di trastuzumab, per almeno il seguente numero di giorni prima di ricevere il/i farmaco/i in studio:

  • 28 giorni per gli agenti mielosoppressivi somministrati ogni 28 giorni.
  • 21 giorni per gli agenti mielosoppressivi somministrati ogni 21 giorni.
  • 14 giorni per agenti mielosoppressivi somministrati ogni 7 giorni, o per agenti orali o per agenti non mielosoppressivi
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti acuti della terapia (fino a quando la tossicità non si risolve al basale o almeno al grado 1) ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica

Criteri di esclusione:

• Crisi viscerale o crisi viscerale imminente al momento dello screening.
• Complicanze del sistema nervoso centrale per le quali è indicato un intervento neurochirurgico urgente (ad es. resezione, posizionamento di uno shunt).
• Metastasi leptomeningee note [Definite come citologia positiva del liquido cerebrospinale e/o evidenza radiologica inequivocabile di coinvolgimento leptomeningeo clinicamente significativo. Il campionamento del liquor non è richiesto in assenza di sintomi suggestivi per escludere il coinvolgimento leptomeningeo].
• Pazienti che non possono sottoporsi a risonanza magnetica con mezzo di contrasto al gadolinio o ricevere contrasto al gadolinio EV per qualsiasi motivo (ad esempio, a causa di pacemaker, impianti ferromagnetici, claustrofobia, obesità estrema, ipersensibilità).
• Ha ricevuto una precedente terapia con un inibitore CDK4/6.
• Non è richiesto alcun lavaggio per la terapia endocrina. Se una paziente è stata in soppressione ovarica per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio, la continuazione della soppressione ovarica è consentita dal protocollo. I pazienti possono ricevere una nuova forma di terapia endocrina con uno degli IA disponibili in commercio al momento dell'inizio della terapia del protocollo.
• Soggetti con anamnesi di reazioni allergiche di grado 3 o 4 attribuite a composti di composizione biologica simile a tucatinib e/o abemaciclib o a qualsiasi componente del/i prodotto/i.
• Il soggetto ha una malattia intercorrente non controllata, inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, insufficienza cardiaca congestizia-Classe III o IV della New York Heart Association, cardiopatia ischemica attiva, infarto nei sei mesi precedenti, diabete mellito non controllato, ulcera gastrica o duodenale diagnosticata nei 6 mesi precedenti, malattia epatica o renale cronica o grave malnutrizione.
• Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento.1No attivo, secondo cancro potenzialmente pericoloso per la vita. Le eccezioni includono tumori cutanei non melanoma, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ, carcinoma endometriale di stadio 1/grado 1.
• - Ha subito un intervento chirurgico importante entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Infezione attiva che richiede antibiotici ev al momento dell'inizio del trattamento.
• Malattia polmonare intrinseca sintomatica o esteso coinvolgimento tumorale dei polmoni, con conseguente dispnea a riposo.
• Intolleranza nota al trastuzumab.
• I pazienti potrebbero non ricevere una terapia concomitante con forti inibitori del CYP3A4 o forti inibitori o induttori del CYP2C8. Fare riferimento all'Appendice M per un elenco di inibitori e induttori. Si prega di notare che l'uso concomitante di trimetoprim, un componente di Bactrim, è proibito per protocollo. I pazienti che richiedono la profilassi PCP dovranno passare a un antibiotico alternativo (ad es. mepron)