用于 HER2+ MBC 的图卡替尼 + Abemaciclib + 赫赛汀

纳入标准：

剂量递增队列：

• 至少一处通过影像学评估或体格检查可测量或不可测量的转移。
• 最近的治疗方案进行性乳腺癌
• 允许存在 CNS 转移，但不是参与剂量递增队列所必需的。

扩展队列 A：

• 每个 RANO-BM 至少有一个可测量的 CNS 转移，定义为至少在一个维度上 ≥ 10 mm。
• 新的和/或进行性脑转移的明确证据，以及至少以下情况之一：
• 用 SRS 或手术治疗，残留未治疗的病灶。 此类参与者有资格立即参加本研究，前提是至少有一个未经治疗的病变是可测量的

• 之前接受过 WBRT 和/或 SRS 并且随后病变进展的参与者也符合条件。 在这种情况下，如果根据治疗医师的意见，有明确证据表明 SRS 后进展，则可以将已用 SRS 治疗的病灶视为目标病灶。

  • 以前未接受过颅脑放疗（例如 WBRT 或 SRS）的参与者有资格进入研究，但此类参与者的 CNS 转移必须无症状并且不需要皮质类固醇来控制症状。
  • 只要符合上述标准之一，出现系统性稳定/无或系统性进展性疾病的参与者都符合资格。

扩展队列 B：

• 具有手术切除临床指征的新的和/或进行性脑转移。
• 在手术切除之前，参与者必须根据 RANO-BM 患有可评估的颅内疾病。 如果参与者还患有颅外疾病，则可以根据 RECIST 1.1 对其进行评估

扩展队列 C：

-根据 RECIST 1.1 至少有一处可测量的颅外转移

所有队列：

• 经当地实验室病理证实的激素受体（HR）阳性HER2阳性MBC，并具有以下要求：

  • 为了满足 HR 阳性疾病的要求，最近的乳腺癌活检（原发性肿瘤或转移性病灶）必须通过免疫组织化学表达至少一种激素受体（雌激素受体 [ER] 或孕激素受体 [PR]）（免疫组化）。 如果样本中有 > 1% 的阳性肿瘤细胞核，则 ER 和 PR 测定被认为是阳性的。
  • 为满足 HER2 阳性疾病的要求，最近的乳腺癌活检（原发性肿瘤或转移性病变）必须证明 HER2 过表达或扩增（免疫组织化学 3+ 或 HER2 基因原位杂交扩增与 HER2- 的比例基因信号至着丝粒 17 个信号 ≥ 2.0 或平均 HER2 拷贝数 ≥ 6.0 个信号/细胞）。
• 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1。
• 在研究治疗开始前 3 个月内通过超声心动图（echo）或多门采集（MUGA）扫描左心室射血分数（LVEF）≥ 50%。 有 LVEF < 50% 病史的患者应在筛查窗口内通过超声心动图（回波）或多门采集 (MUGA) 扫描显示左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%。
• 在开始治疗前至少 7 天稳定或减少皮质类固醇剂量。
• 除了使用一种市售芳香酶抑制剂 (AI) 进行激素治疗和对绝经前患者使用卵巢抑制外，不允许在本研究过程中同时进行其他抗癌治疗。 请注意，同时使用支持性治疗药物（例如 抗再吸收剂、止痛药）是允许的。 根据主治医师的选择，绝经前患者需要使用一种市售的 GNRH 激动剂来抑制卵巢。
• 受试者年龄≥18 岁。
• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

• 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L

  • 血小板≥100×109/L
  • 血红蛋白 ≥ 8 g/dL

• 注意：根据研究者的判断，患者可能会接受红细胞输注以达到该血红蛋白水平。 初始治疗不得早于红细胞输注后的第二天。

  • 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN。
  • 允许总胆红素≤ 2.0 倍 ULN 且直接胆红素在正常范围内的吉尔伯特综合征患者；
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3.0 × 机构 ULN。
  • 白蛋白 > 2.5 毫克/分升
  • 血清肌酐≤ 1.5 × ULN。
• 有生育能力的女性受试者在开始方案治疗前必须具有阴性血清或尿妊娠试验。
• tucatinib、abemaciclib 和曲妥珠单抗对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚，因此有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前和研究期间使用充分的避孕措施（避孕屏障方法；禁欲）参与和 tucatinib 和 abemaciclib 给药完成后 4 个月以及曲妥珠单抗给药后 7 个月。
• 受试者能够理解并遵守方案，并签署知情同意书。
• 参与者必须能够吞咽并保留口服药物。

• 除曲妥珠单抗外，在接受研究药物前已停止所有先前的乳腺癌治疗（包括化学疗法、放射疗法、免疫疗法和研究疗法）至少以下天数：

  • 每 28 天给药一次的骨髓抑制剂为 28 天。
  • 每 21 天给药一次的骨髓抑制剂为 21 天。
  • 每 7 天给药一次的骨髓抑制剂或口服药物或非骨髓抑制剂 14 天
• 患者必须已经从治疗的急性效应中恢复（直到毒性消退至基线或至少 1 级），残余脱发或周围神经病变除外

排除标准：

• 筛选时出现内脏危机或即将发生内脏危机。
• 需要紧急神经外科干预的 CNS 并发症（例如，切除术、分流器放置）。
• 已知的软脑膜转移 [定义为 CSF 细胞学阳性和/或有临床意义的软脑膜受累的明确放射学证据。 在没有排除软脑膜受累的提示性症状的情况下，不需要 CSF 取样]。
• 由于任何原因（例如，由于起搏器、铁磁植入物、幽闭恐惧症、极度肥胖、超敏反应）而无法接受钆造影剂增强 MRI 或接受静脉注射钆造影剂的患者。
• 之前接受过 CDK4/6 抑制剂治疗。
• 内分泌治疗不需要冲洗。 如果患者在进入研究前已接受卵巢抑制至少 28 天，则协议允许继续卵巢抑制。 患者可以在方案治疗开始时接受一种新形式的内分泌治疗，其中使用一种市售的 AI。
• 具有 3 级或 4 级过敏反应史的受试者归因于与 tucatinib 和/或 abemaciclib 或产品的任何成分具有相似生物成分的化合物。
• 受试者患有不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、充血性心力衰竭-纽约心脏协会 III 级或 IV 级、活动性缺血性心脏病、心肌梗死前 6 个月内发生过梗塞，未控制的糖尿病，前 6 个月内诊断出胃或十二指肠溃疡，慢性肝病或肾病，或严重营养不良。
• 受试者怀孕或哺乳。1否 活跃的，第二个可能危及生命的癌症。 例外情况包括非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、DCIS、1 期/1 级子宫内膜癌。
• 在治疗开始前 21 天内进行过大手术。
• 治疗开始时需要静脉注射抗生素的活动性感染。
• 有症状的内在肺部疾病或肺部肿瘤广泛受累，导致静息时呼吸困难。
• 已知对曲妥珠单抗不耐受。
• 患者不能同时接受 CYP3A4 强抑制剂或 CYP2C8 强抑制剂或诱导剂的治疗。 有关抑制剂和诱导剂的列表，请参阅附录 M。 请注意，根据协议禁止同时使用甲氧苄氨嘧啶（Bactrim 的一个成分）。 需要 PCP 预防的患者将需要换用另一种抗生素（例如 安普龙）