Tukatinib + Abemaciclib + Herceptin HER2+ MBC esetén

Bevételi kritériumok:

Dózisemelési kohorsz:

• Legalább egy mérhető vagy nem mérhető metasztázis radiográfiás értékeléssel vagy fizikális vizsgálattal.
• Progresszív emlőrák a legutóbbi kezelés során
• A központi idegrendszeri metasztázisok jelenléte megengedett, de nem szükséges a dóziseszkalációs kohorszban való részvételhez.

A bővítési kohorsz:

• RANO-BM-enként legalább egy mérhető központi idegrendszeri metasztázis, legalább egy dimenzióban ≥ 10 mm-nek definiálva.
• Az új és/vagy progresszív agyi metasztázisok egyértelmű bizonyítékai, és az alábbi forgatókönyvek legalább egyike:
• SRS-sel vagy sebészeti beavatkozással kezelték, és kezeletlen léziók maradtak. Az ilyen résztvevők azonnali felvételre jogosultak ebbe a vizsgálatba, feltéve, hogy legalább egy kezeletlen elváltozás mérhető

• Azok a résztvevők is jogosultak, akiknek korábban volt WBRT-je és/vagy SRS-je, és akiknek a sérülései később előrehaladtak. Ebben az esetben az SRS-sel kezelt elváltozások célelváltozásnak tekinthetők, ha a kezelőorvos véleménye szerint egyértelmű bizonyíték van az SRS-t követő progresszióra.

  • Azok a résztvevők, akiket korábban nem kezeltek koponyasugárzással (például WBRT vagy SRS), részt vehetnek a vizsgálatban, de ezeknek a résztvevőknek tünetmentesnek kell lenniük a központi idegrendszeri áttétek miatt, és nem igényelnek kortikoszteroidokat a tünetek kezelésére.
  • Mindkét résztvevő, aki szisztémás stabil/hiányzó vagy szisztémás progresszív betegségben jelentkezik, jogosult, amennyiben megfelel a fenti kritériumok valamelyikének.

B bővítési kohorsz:

• Új és/vagy progresszív agyi metasztázis(ok) műtéti reszekció klinikai javallatával.
• A résztvevőknek a RANO-BM szerint értékelhető koponyaűri betegséggel kell rendelkezniük a műtéti reszekció előtt. Ha a résztvevőknek extracranialis betegségük is van, az a RECIST 1.1 szerint értékelhető

C bővítési kohorsz:

-Legalább egy mérhető extracranialis metasztázis a RECIST 1.1 szerint

Minden kohorsz:

• Kórosan igazolt hormonreceptor (HR)-pozitív HER2-pozitív MBC a helyi laboratóriumban a következő követelményekkel:

  • A HR-pozitív betegség követelményének teljesítéséhez az emlőrák legutóbbi biopsziájának (primer tumor vagy metasztatikus elváltozás) legalább egy hormonreceptort (ösztrogénreceptor [ER] vagy progeszteron receptor [PR]) expresszálnia kell immunhisztokémiai módszerrel. IHC). Az ER és PR tesztek akkor tekinthetők pozitívnak, ha a mintában > 1% pozitív tumormag található.
  • A HER2-pozitív betegség követelményének teljesítése érdekében az emlőrák legutóbbi biopsziájának (primer tumor vagy metasztatikus lézió) HER2 túlzott expresszióját vagy amplifikációját kell igazolnia (a 3+ vagy HER2 génamplifikáció immunhisztokémiája in situ hibridizációval HER2- arányban). gén jelek centromer 17-hez jelek ≥ 2,0 vagy átlagos HER2 kópiaszám ≥ 6,0 jel/sejt).
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% echocardiogram (echo) vagy többszörös felvétel (MUGA) vizsgálat alapján a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 3 hónapon belül. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében LVEF < 50% volt, a bal kamrai ejekciós frakciónak (LVEF) ≥ 50%-nak kell lennie az echocardiogram (echo) vagy a többszörös felvétel (MUGA) vizsgálat alapján a szűrési ablakon belül.
• Stabil vagy csökkenő kortikoszteroid dózis legalább 7 napig a kezelés megkezdése előtt.
• Más rákellenes terápia egyidejű alkalmazása e vizsgálat során nem megengedett, kivéve a kereskedelemben kapható aromatáz inhibitorok (AI) egyikével végzett hormonterápiát és a menopauza előtti betegek petefészek-szuppressziójának alkalmazását. Vegye figyelembe, hogy a szupportív gyógyszerek egyidejű alkalmazása (pl. felszívódásgátló szerek, fájdalomcsillapítók) megengedett. A menopauza előtti betegeknek petefészek-szuppresszióban kell részesülniük a kereskedelemben kapható GNRH agonista egyikének alkalmazásával, a kezelőorvos döntése szerint.
• Az alany ≥18 éves.
• A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

• Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/L

  • Vérlemezkék ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl

• Megjegyzés: A vizsgáló döntése alapján a betegek vörösvértest-transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a hemoglobinszintet. Az első kezelést nem szabad korábban, mint az eritrocita transzfúziót követő napon megkezdeni.

  • Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  • Azok a Gilbert-szindrómában szenvedő betegek, akiknél az összbilirubin ≤ 2,0-szerese a normálérték határértékének, és a direkt bilirubin a normál határokon belül van;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 × intézményi ULN.
  • Albumin > 2,5 mg/dl
  • A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 × ULN.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk a protokollterápia megkezdése előtt.
• A tucatinib, az abemaciclib és a trastuzumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert, ezért a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (barrier fogamzásgátlás; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálat időtartama alatt. 4 hónappal a tucatinib és abemaciclib beadása után, valamint 7 hónappal a trastuzumab beadása után.
• Az alany képes megérteni és betartani a protokollt, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot.
• A résztvevőnek képesnek kell lennie az orális gyógyszer lenyelésére és megtartására.

• Az emlőrák összes korábbi terápiáját (beleértve a kemoterápiát, a sugárterápiát, az immunterápiát és a vizsgálati terápiát), a trastuzumab kivételével, a vizsgálati gyógyszer(ek) beadása előtt legalább a következő napokig abba kellett hagyniuk:

  • 28 nap a mieloszuppresszív szerek esetében, amelyeket 28 napos ütemtervenként adnak be.
  • 21 nap a mieloszuppresszív szerek esetében, amelyeket 21 napos ütemtervenként adnak be.
  • 14 nap mieloszuppresszív szerek esetén, amelyeket 7 naponként adnak be, vagy orális szerek vagy nem myelosuppresszív szerek esetében
• A betegeknek fel kell gyógyulniuk a terápia akut hatásaiból (amíg a toxicitás a kiindulási értékre vagy legalább 1-es fokozatra nem szűnik), kivéve a reziduális alopecia vagy perifériás neuropátia

Kizárási kritériumok:

• Visceralis válság vagy közelgő zsigeri krízis a szűrés idején.
• Olyan központi idegrendszeri szövődmények, amelyeknél sürgős idegsebészeti beavatkozás indokolt (pl. reszekció, shunt elhelyezés).
• Ismert leptomeningeális metasztázisok [pozitív CSF-citológia és/vagy klinikailag jelentős leptomeningeális érintettség egyértelmű radiológiai bizonyítéka. A leptomeningealis érintettség kizárása érdekében szuggesztív tünetek hiányában CSF-mintavétel nem szükséges].
• Azok a betegek, akik bármilyen okból (például pacemaker, ferromágneses implantátumok, klausztrofóbia, extrém elhízás, túlérzékenység miatt) nem részesülhetnek gadolínium-kontrasztos MRI-n, vagy nem kaphatnak IV gadolínium-kontrasztot.
• Korábban CDK4/6 inhibitorral kezelték.
• Az endokrin terápia nem igényel kimosást. Ha a beteg legalább 28 napig petefészek-szuppresszióban részesült a vizsgálatba való belépés előtt, a petefészek-szuppresszió folytatása a protokoll szerint megengedett. A betegek az endokrin terápia új formáját kaphatják a kereskedelemben kapható AI-k egyikével a protokollterápia megkezdésekor.
• Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében 3. vagy 4. fokozatú allergiás reakciók fordultak elő, amelyek a tukatinibhez és/vagy abemaciclibhez vagy a termék(ek) bármely összetevőjéhez hasonló biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók.
• Az alany kontrollálatlan interkurrens betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, kontrollálatlan magas vérnyomást, instabil angina pectorist, kontrollálatlan szívritmuszavart, pangásos szívelégtelenséget – New York Heart Association III. vagy IV. osztálya, aktív ischaemiás szívbetegség, szívizom infarktus az elmúlt hat hónapban, kontrollálatlan diabetes mellitus, az elmúlt 6 hónapban diagnosztizált gyomor- vagy nyombélfekély, krónikus máj- vagy vesebetegség vagy súlyos alultápláltság.
• Az alany terhes vagy szoptat.1Nem aktív, a második potenciálisan életveszélyes rák. Ez alól kivételt képeznek a nem melanómás bőrrákok, kúraszerűen in situ kezelt méhnyakrák, DCIS, 1. stádiumú/1. fokozatú endometrium karcinóma.
• A kezelés megkezdése előtt 21 napon belül jelentős műtéten esett át.
• Aktív fertőzés, amely iv. antibiotikumot igényel a kezelés megkezdésekor.
• Tünetekkel járó belső tüdőbetegség vagy a tüdő kiterjedt daganatos érintettsége, ami nyugalmi nehézlégzést eredményez.
• A trastuzumab ismert intoleranciája.
• Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak egyidejű terápiát a CYP3A4 erős inhibitoraival vagy a CYP2C8 erős inhibitoraival vagy induktoraival. Az inhibitorok és induktorok listáját lásd az M. függelékben. Felhívjuk figyelmét, hogy a trimetoprim, a Bactrim egyik összetevője egyidejű alkalmazása protokoll szerint tilos. Azoknak a betegeknek, akiknek PCP profilaxisra van szükségük, alternatív antibiotikumra kell váltaniuk (pl. mepron)