Tucatinib + Abemaciclib + Herceptin för HER2+ MBC

Inklusionskriterier:

Doseskaleringskohort:

• Minst en mätbar eller icke mätbar metastasering genom radiografisk utvärdering eller fysisk undersökning.
• Progressiv bröstcancer på senaste kuren
• Förekomst av CNS-metastaser tillåtet men inte nödvändigt för deltagande i dosökningskohorten.

Expansionskohort A:

• Minst en mätbar CNS-metastas per RANO-BM, definierad som ≥ 10 mm i minst en dimension.
• Entydiga bevis på nya och/eller progressiva hjärnmetastaser, och minst ett av följande scenarier:
• Behandlas med SRS eller operation med kvarvarande obehandlade lesioner. Sådana deltagare är berättigade till omedelbar registrering i denna studie förutsatt att minst en obehandlad lesion är mätbar

• Deltagare som har haft tidigare WBRT och/eller SRS och sedan vars lesioner har utvecklats senare är också berättigade. I detta fall kan lesioner som har behandlats med SRS betraktas som mållesioner om det finns entydiga bevis, enligt den behandlande läkarens uppfattning, på progression efter SRS.

  • Deltagare som inte tidigare har behandlats med kraniell strålning (t.ex. WBRT eller SRS) är berättigade att delta i studien, men sådana deltagare måste vara asymtomatiska från sina CNS-metastaser och inte behöva kortikosteroider för symtomkontroll.
  • Båda deltagare som uppvisar systemisk stabil/frånvarande eller systemisk progressiv sjukdom är berättigade, så länge de uppfyller något av ovanstående kriterier.

Expansionskohort B:

• Nya och/eller progressiva hjärnmetastaser med klinisk indikation för kirurgisk resektion.
• Deltagarna måste ha utvärderbar intrakraniell sjukdom enligt RANO-BM före kirurgisk resektion. Skulle deltagarna också ha extrakraniell sjukdom kan den vara utvärderbar enligt RECIST 1.1

Expansionskohort C:

-Minst en mätbar extrakraniell metastasering enligt RECIST 1.1

Alla kohorter:

• Patologiskt bekräftad hormonreceptor (HR)-positiv HER2-positiv MBC av lokalt laboratorium med följande krav:

  • För att uppfylla kravet på HR-positiv sjukdom måste den senaste biopsi (primär tumör eller metastaserande lesion) av bröstcancern uttrycka minst en av hormonreceptorerna (östrogenreceptor [ER] eller progesteronreceptor [PR]) genom immunhistokemi ( IHC). ER- och PR-analyser anses vara positiva om det finns > 1 % positiva tumörkärnor i provet.
  • För att uppfylla kravet på HER2-positiv sjukdom måste den senaste biopsi (primär tumör eller metastaserande lesion) av bröstcancern visa HER2-överuttryck eller amplifiering (immunhistokemi av 3+- eller HER2-genamplifiering genom in situ hybridisering med ett förhållande av HER2- gensignaler till centromer 17-signaler ≥ 2,0 eller genomsnittligt HER2-kopiatal ≥ 6,0 signaler/celler).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % genom ekokardiogram (eko) eller multigated acquisition (MUGA) skanning inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter med en historia av LVEF < 50 % bör ha vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % genom ekokardiogram (eko) eller multigated acquisition (MUGA) skanning inom screeningfönstret.
• Stabil eller minskande kortikosteroiddos i minst 7 dagar före behandlingsstart.
• Samtidig administrering av annan anti-cancerterapi under studiens gång är inte tillåten, förutom hormonbehandling med en av de kommersiellt tillgängliga aromatashämmarna (AI) och användningen av ovariell suppression hos premenopausala patienter. Observera att samtidig användning av stödjande vårdmediciner (t.ex. antiresorptiva medel, smärtstillande medel) är tillåtna. Pre-menopausala patienter kommer att behöva erhålla ovarial suppression med användning av en av de kommersiellt tillgängliga GNRH-agonisterna, enligt val av behandlande läkare.
• Ämnet är ≥18 år gammalt.
• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

• Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 × 109/L

  • Blodplättar ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL

• Obs: Patienter kan få erytrocyttransfusioner för att uppnå denna hemoglobinnivå enligt utredarens gottfinnande. Initial behandling får inte påbörjas tidigare än dagen efter erytrocyttransfusionen.

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  • Patienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin ≤ 2,0 gånger ULN och direkt bilirubin inom normala gränser tillåts;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 × institutionell ULN.
  • Albumin > 2,5 mg/dL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest innan protokollbehandlingen påbörjas.
• Effekterna av tucatinib, abemaciclib och trastuzumab på det växande mänskliga fostret är okända, så kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under studiens varaktighet deltagande och 4 månader efter avslutad administrering av tucatinib och abemaciclib och 7 månader efter administrering av trastuzumab.
• Försökspersonen är kapabel att förstå och följa protokollet och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke.
• Deltagaren måste kunna svälja och behålla oral medicin.

• Har avbrutit alla tidigare behandlingar för bröstcancer (inklusive kemoterapi, strålbehandling, immunterapi och undersökningsterapi), förutom trastuzumab, under minst följande antal dagar innan du får studieläkemedel:

  • 28 dagar för myelosuppressiva medel som ges var 28-dagarsschema.
  • 21 dagar för myelosuppressiva medel som ges var 21-dagarsschema.
  • 14 dagar för myelosuppressiva medel som ges var sjunde dagars schema, eller för orala medel eller för icke-myelosuppressiva medel
• Patienterna måste ha återhämtat sig från de akuta effekterna av behandlingen (tills toxiciteten försvinner till antingen baslinjen eller åtminstone grad 1) förutom kvarvarande alopeci eller perifer neuropati

Exklusions kriterier:

• Visceral kris eller överhängande visceral kris vid tidpunkten för screening.
• CNS-komplikationer för vilka akut neurokirurgisk ingrepp är indicerad (t.ex. resektion, shuntplacering).
• Kända leptomeningeala metastaser [Definierat som positiv CSF-cytologi och/eller otvetydiga radiologiska bevis på kliniskt signifikant leptomeningeal involvering. CSF-provtagning krävs inte i frånvaro av suggestiva symtom för att utesluta leptomeningeal involvering].
• Patienter som av någon anledning inte kan genomgå gadoliniumkontrastförstärkt MRT eller få IV gadoliniumkontrast (t.ex. på grund av pacemaker, ferromagnetiska implantat, klaustrofobi, extrem fetma, överkänslighet).
• Har tidigare fått behandling med en CDK4/6-hämmare.
• Ingen tvättning krävs för endokrin behandling. Om en patient har varit på äggstockssuppression i minst 28 dagar innan studiestart, tillåts fortsatt äggstockssuppression enligt protokoll. Patienter kan få en ny form av endokrin terapi med en av de kommersiellt tillgängliga AI:erna vid tidpunkten för initiering av protokollbehandling.
• Försökspersoner med en historia av allergiska reaktioner av grad 3 eller 4 tillskrivna föreningar med liknande biologisk sammansättning som tucatinib och/eller abemaciclib eller någon beståndsdel i produkten/produkterna.
• Patienten har en okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, kongestiv hjärtsvikt-New York Heart Association klass III eller IV, aktiv ischemisk hjärtsjukdom, myokardial sjukdom infarkt under de senaste sex månaderna, okontrollerad diabetes mellitus, mag- eller tolvfingertarmssår diagnostiserat inom de föregående sex månaderna, kronisk lever- eller njursjukdom eller allvarlig undernäring.
• Försökspersonen är gravid eller ammar.1Nr aktiv, andra potentiellt livshotande cancer. Undantag inkluderar icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, DCIS, stadium 1/grad 1 endometriekarcinom.
• Har genomgått en större operation inom 21 dagar innan behandlingsstart.
• Aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika vid tidpunkten för behandlingsstart.
• Symtomatisk inneboende lungsjukdom eller omfattande tumörinblandning i lungorna, vilket resulterar i dyspné i vila.
• Känd intolerans mot trastuzumab.
• Patienter kanske inte får samtidig behandling med starka hämmare av CYP3A4 eller starka hämmare eller inducerare av CYP2C8. Se bilaga M för en lista över inhibitorer och inducerare. Observera att samtidig användning av trimetoprim, en komponent i Bactrim, är förbjuden enligt protokoll. Patienter som behöver PCP-profylax kommer att behöva byta till ett alternativt antibiotikum (t. mepron)