Tucatinibe + Abemaciclibe + Herceptin para HER2+ MBC

Critério de inclusão:

Coorte de escalonamento de dose:

• Pelo menos uma metástase mensurável ou não mensurável por avaliação radiográfica ou exame físico.
• Câncer de mama progressivo no regime mais recente
• A presença de metástases no SNC é permitida, mas não obrigatória para participação na coorte de escalonamento de dose.

Expansão Coorte A:

• Pelo menos uma metástase mensurável do SNC por RANO-BM, definida como ≥ 10 mm em pelo menos uma dimensão.
• Evidência inequívoca de metástases cerebrais novas e/ou progressivas e pelo menos um dos seguintes cenários:
• Tratado com SRS ou cirurgia com lesões residuais não tratadas remanescentes. Esses participantes são elegíveis para inscrição imediata neste estudo, desde que pelo menos uma lesão não tratada seja mensurável

• Os participantes que tiveram WBRT e/ou SRS anteriores e cujas lesões posteriormente progrediram também são elegíveis. Neste caso, as lesões que foram tratadas com SRS podem ser consideradas como lesões-alvo se houver evidência inequívoca, na opinião do médico assistente, de progressão após SRS.

  • Os participantes que não foram previamente tratados com radiação craniana (por exemplo, WBRT ou SRS) são elegíveis para entrar no estudo, mas tais participantes devem ser assintomáticos de suas metástases no SNC e não necessitar de corticosteroides para controle dos sintomas.
  • Ambos os participantes que apresentam doença sistêmica estável/ausente ou progressiva sistêmica são elegíveis, desde que preencham um dos critérios acima.

Expansão Coorte B:

• Metástase(s) cerebral(s) nova(s) e/ou progressiva(is) com indicação clínica para ressecção cirúrgica.
• Os participantes devem ter doença intracraniana avaliável de acordo com RANO-BM antes da ressecção cirúrgica. Caso os participantes também tenham doença extracraniana, ela pode ser avaliada de acordo com RECIST 1.1

Expansão Coorte C:

-Pelo menos uma metástase extracraniana mensurável de acordo com RECIST 1.1

Todas as coortes:

• MBC positivo para receptor hormonal (HR) positivo para HER2 confirmado patologicamente pelo laboratório local com os seguintes requisitos:

  • Para preencher o requisito de doença HR positiva, a biópsia mais recente (tumor primário ou lesão metastática) do câncer de mama deve expressar pelo menos um dos receptores hormonais (receptor de estrogênio [ER] ou receptor de progesterona [PR]) por imuno-histoquímica ( IHC). Os ensaios ER e PR são considerados positivos se houver > 1% de núcleos tumorais positivos na amostra.
  • Para cumprir o requisito de doença HER2-positiva, a biópsia mais recente (tumor primário ou lesão metastática) do câncer de mama deve demonstrar superexpressão ou amplificação de HER2 (imuno-histoquímica de 3+ ou amplificação do gene HER2 por hibridização in situ com uma proporção de HER2- sinais do gene para sinais do centrômero 17 ≥ 2,0 ou número médio de cópias HER2 ≥ 6,0 sinais/células).
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% por ecocardiograma (eco) ou aquisição multigatada (MUGA) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo. Pacientes com história de FEVE < 50% devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% por ecocardiograma (eco) ou aquisição multigatada (MUGA) dentro da janela de triagem.
• Dose estável ou decrescente de corticosteroide por pelo menos 7 dias antes do início do tratamento.
• A administração concomitante de outra terapia anticancerígena durante o curso deste estudo não é permitida, exceto para terapia hormonal com um dos inibidores de aromatase (IA) disponíveis comercialmente e o uso de supressão ovariana em pacientes na pré-menopausa. Observe que o uso concomitante de medicamentos de cuidados de suporte (por exemplo, agentes antirreabsortivos, analgésicos) é permitido. Pacientes na pré-menopausa precisarão receber supressão ovariana com o uso de um dos agonistas de GNRH disponíveis comercialmente, de acordo com a escolha do médico assistente.
• O sujeito tem ≥18 anos de idade.
• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L

  • Plaquetas ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL

• Observação: Os pacientes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir esse nível de hemoglobina, a critério do investigador. O tratamento inicial não deve começar antes do dia seguinte à transfusão de eritrócitos.

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN.
  • Pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤ 2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 × LSN institucional.
  • Albumina > 2,5mg/dL
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes de iniciar a terapia de protocolo.
• Os efeitos de tucatinibe, abemaciclibe e trastuzumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos, portanto mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o estudo participação e 4 meses após o término da administração de tucatinibe e abemaciclibe e 7 meses após a administração de trastuzumabe.
• O sujeito é capaz de entender e cumprir o protocolo e assinou o documento de consentimento informado.
• O participante deve ser capaz de engolir e reter a medicação oral.

• Descontinuaram todas as terapias anteriores para câncer de mama (incluindo quimioterapia, radioterapia, imunoterapia e terapia experimental), exceto trastuzumabe, por pelo menos o seguinte número de dias antes de receber o(s) medicamento(s) do estudo:

  • 28 dias para agentes mielossupressores administrados a cada esquema de 28 dias.
  • 21 dias para agentes mielossupressores administrados a cada esquema de 21 dias.
  • 14 dias para agentes mielossupressores administrados a cada 7 dias, ou para agentes orais ou não mielossupressores
• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos agudos da terapia (até que a toxicidade resolva para a linha de base ou pelo menos para o Grau 1), exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica

Critério de exclusão:

• Crise visceral ou crise visceral iminente no momento da triagem.
• Complicações do SNC para as quais é indicada intervenção neurocirúrgica urgente (por exemplo, ressecção, colocação de shunt).
• Metástases leptomeníngeas conhecidas [Definidas como citologia positiva do LCR e/ou evidência radiológica inequívoca de envolvimento leptomeníngeo clinicamente significativo. A amostragem do LCR não é necessária na ausência de sintomas sugestivos para excluir o envolvimento leptomeníngeo].
• Pacientes incapazes de se submeter a ressonância magnética com contraste de gadolínio ou receber contraste de gadolínio IV por qualquer motivo (por exemplo, devido a marca-passo, implantes ferromagnéticos, claustrofobia, obesidade extrema, hipersensibilidade).
• Recebeu terapia anterior com um inibidor de CDK4/6.
• Nenhuma lavagem é necessária para a terapia endócrina. Se uma paciente esteve em supressão ovariana por pelo menos 28 dias antes da entrada no estudo, a continuação da supressão ovariana é permitida no protocolo. Os pacientes podem receber uma nova forma de terapia endócrina com um dos AIs disponíveis comercialmente no momento do início da terapia de protocolo.
• Indivíduos com histórico de reações alérgicas de grau 3 ou 4 atribuídas a compostos de composição biológica semelhante ao tucatinibe e/ou abemaciclibe ou a qualquer constituinte do(s) produto(s).
• O sujeito tem uma doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, hipertensão descontrolada, angina de peito instável, arritmia cardíaca descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, doença cardíaca isquêmica ativa, doença miocárdica infarto nos últimos seis meses, diabetes melito não controlado, ulceração gástrica ou duodenal diagnosticada nos últimos seis meses, doença hepática ou renal crônica ou desnutrição grave.
• O sujeito está grávida ou amamentando.1 Não ativo, segundo câncer potencialmente fatal. As exceções incluem câncer de pele não melanoma, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, CDIS, carcinoma endometrial estágio 1/grau 1.
• Teve cirurgia de grande porte 21 dias antes do início do tratamento.
• Infecção ativa requerendo antibióticos iv no momento do início do tratamento.
• Doença pulmonar intrínseca sintomática ou envolvimento tumoral extenso dos pulmões, resultando em dispneia em repouso.
• Intolerância conhecida ao trastuzumab.
• Os pacientes podem não estar recebendo terapia concomitante com fortes inibidores de CYP3A4 ou fortes inibidores ou indutores de CYP2C8. Consulte o Apêndice M para obter uma lista de inibidores e indutores. Observe que o uso concomitante de trimetoprima, um componente do Bactrim, é proibido pelo protocolo. Os doentes que necessitem de profilaxia PCP terão de mudar para um antibiótico alternativo (p. mepron)