Tucatinib + Abemaciclib + Herceptin til HER2+ MBC

Inklusionskriterier:

Dosiseskaleringskohorte:

• Mindst én målbar eller ikke-målbar metastase ved radiografisk vurdering eller fysisk undersøgelse.
• Progressiv brystkræft på seneste kur
• Tilstedeværelse af CNS-metastaser tilladt, men ikke påkrævet for deltagelse i dosiseskaleringskohorten.

Udvidelseskohorte A:

• Mindst én målbar CNS-metastase pr. RANO-BM, defineret som ≥ 10 mm i mindst én dimension.
• Utvetydige beviser for nye og/eller progressive hjernemetastaser og mindst et af følgende scenarier:
• Behandlet med SRS eller operation med resterende ubehandlede læsioner tilbage. Sådanne deltagere er berettigede til øjeblikkelig tilmelding til denne undersøgelse, forudsat at mindst én ubehandlet læsion er målbar

• Deltagere, der tidligere har haft WBRT og/eller SRS, og hvis læsioner efterfølgende har udviklet sig, er også kvalificerede. I dette tilfælde kan læsioner, der er blevet behandlet med SRS, betragtes som mållæsioner, hvis der efter den behandlende læges vurdering er utvetydige beviser for progression efter SRS.

  • Deltagere, der ikke tidligere er blevet behandlet med kraniestråling (f.eks. WBRT eller SRS), er berettiget til at deltage i undersøgelsen, men sådanne deltagere skal være asymptomatiske fra deres CNS-metastaser og ikke kræve kortikosteroider til symptomkontrol.
  • Begge deltagere, der viser sig med systemisk stabil/fraværende eller systemisk progressiv sygdom, er kvalificerede, så længe de opfylder et af ovenstående kriterier.

Udvidelseskohorte B:

• Nye og/eller progressive hjernemetastaser med klinisk indikation for kirurgisk resektion.
• Deltagerne skal have evaluerbar intrakraniel sygdom i henhold til RANO-BM før kirurgisk resektion. Skulle deltagerne også have ekstrakraniel sygdom, kan den være evaluerbar i henhold til RECIST 1.1

Udvidelseskohorte C:

-Mindst én målbar ekstrakraniel metastase ifølge RECIST 1.1

Alle kohorter:

• Patologisk bekræftet hormonreceptor (HR)-positiv HER2-positiv MBC af lokalt laboratorium med følgende krav:

  • For at opfylde kravet om HR-positiv sygdom skal den seneste biopsi (primær tumor eller metastatisk læsion) af brystkræften udtrykke mindst én af hormonreceptorerne (østrogenreceptor [ER] eller progesteronreceptor [PR]) ved immunhistokemi ( IHC). ER- og PR-assays betragtes som positive, hvis der er > 1 % positive tumorkerner i prøven.
  • For at opfylde kravet om HER2-positiv sygdom skal den seneste biopsi (primær tumor eller metastatisk læsion) af brystkræften demonstrere HER2-overekspression eller amplifikation (immunhistokemi af 3+- eller HER2-genamplifikation ved in situ hybridisering med et forhold på HER2- gensignaler til centromere 17 signaler ≥ 2,0 eller gennemsnitligt HER2 kopiantal ≥ 6,0 signaler/celler).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % ved ekkokardiogram (ekko) eller multigated acquisition (MUGA) scanning inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter med en historie med LVEF < 50 % bør have venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % ved ekkokardiogram (ekko) eller multigated acquisition (MUGA) scanning inden for screeningsvinduet.
• Stabil eller faldende kortikosteroiddosis i mindst 7 dage før påbegyndelse af behandling.
• Samtidig administration af anden anti-cancerterapi i løbet af denne undersøgelse er ikke tilladt, undtagen hormonbehandling med en af ​​de kommercielt tilgængelige aromatasehæmmere (AI) og brugen af ​​ovariesuppression hos præmenopausale patienter. Bemærk, at samtidig brug af støttende medicin (f.eks. anti-resorptive midler, smertestillende medicin) er tilladt. Præmenopausale patienter skal modtage ovarieundertrykkelse ved brug af en af ​​de kommercielt tilgængelige GNRH-agonister efter valg af den behandlende læge.
• Forsøgspersonen er ≥18 år gammel.
• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

• Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L

  • Blodplader ≥ 100 × 109/L
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL

• Bemærk: Patienter kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter investigatorens skøn. Den indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusionen.

  • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  • Patienter med Gilberts syndrom med en total bilirubin ≤ 2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 × institutionel ULN.
  • Albumin > 2,5 mg/dL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Virkningerne af tucatinib, abemaciclib og trastuzumab på det udviklende menneskelige foster er ukendte, så kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens varighed deltagelse og 4 måneder efter afslutning af tucatinib og abemaciclib administration og 7 måneder efter trastuzumab administration.
• Forsøgspersonen er i stand til at forstå og overholde protokollen og har underskrevet det informerede samtykke.
• Deltageren skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin.

• Har ophørt med alle tidligere behandlinger for brystkræft (inklusive kemoterapi, strålebehandling, immunterapi og forsøgsbehandling), undtagen trastuzumab, i mindst følgende antal dage før modtagelse af forsøgslægemidler:

  • 28 dage for myelosuppressive midler givet hver 28-dages tidsplan.
  • 21 dage for myelosuppressive midler givet hver 21-dages tidsplan.
  • 14 dage for myelosuppressive midler givet hver 7-dages skema, eller for orale midler eller for ikke-myelosuppressive midler
• Patienterne skal være kommet sig over de akutte virkninger af behandlingen (indtil toksiciteten forsvinder til enten baseline eller mindst grad 1) bortset fra resterende alopeci eller perifer neuropati

Ekskluderingskriterier:

• Visceral krise eller forestående visceral krise på tidspunktet for screening.
• CNS-komplikationer, for hvem akut neurokirurgisk indgreb er indiceret (f.eks. resektion, shuntplacering).
• Kendte leptomeningeale metastaser [Defineret som positiv CSF-cytologi og/eller utvetydig radiologisk evidens for klinisk signifikant leptomeningeal involvering. CSF-prøvetagning er ikke påkrævet i fravær af suggestive symptomer for at udelukke leptomeningeal involvering].
• Patienter, der af en eller anden grund ikke er i stand til at gennemgå gadolinium kontrastforstærket MR eller modtage IV gadolinium kontrast (f.eks. på grund af pacemaker, ferromagnetiske implantater, klaustrofobi, ekstrem fedme, overfølsomhed).
• Har tidligere modtaget behandling med en CDK4/6-hæmmer.
• Der kræves ingen udvaskning til endokrin behandling. Hvis en patient har været på ovariesuppression i mindst 28 dage før studiestart, er cfortsættelse af ovariesuppression tilladt ifølge protokol. Patienter kan modtage en ny form for endokrin terapi med en af ​​de kommercielt tilgængelige AI'er på tidspunktet for påbegyndelse af protokolbehandling.
• Forsøgspersoner med en historie med grad 3 eller 4 allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende biologisk sammensætning som tucatinib og/eller abemaciclib eller en hvilken som helst bestanddel af produktet/produkterne.
• Individet har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, kongestiv hjertesvigt-New York Heart Association klasse III eller IV, aktiv iskæmisk hjertesygdom, myokardie infarkt inden for de foregående seks måneder, ukontrolleret diabetes mellitus, mave- eller duodenalsår diagnosticeret inden for de foregående 6 måneder, kronisk lever- eller nyresygdom eller alvorlig underernæring.
• Forsøgspersonen er gravid eller ammer.1Nr aktiv, anden potentielt livstruende cancer. Undtagelser omfatter ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, DCIS, stadium 1/grad 1 endometriekarcinom.
• Har fået foretaget en større operation inden for 21 dage før behandlingsstart.
• Aktiv infektion, der kræver iv antibiotika på tidspunktet for behandlingsstart.
• Symptomatisk iboende lungesygdom eller omfattende tumorinvolvering af lungerne, hvilket resulterer i dyspnø i hvile.
• Kendt intolerance over for trastuzumab.
• Patienter får muligvis ikke samtidig behandling med stærke hæmmere af CYP3A4 eller stærke hæmmere eller inducere af CYP2C8. Se venligst Appendiks M for en liste over inhibitorer og inducere. Bemærk venligst, at samtidig brug af trimethoprim, en komponent i Bactrim, er forbudt i henhold til protokol. Patienter, der har behov for PCP-profylakse, skal skifte til et alternativt antibiotikum (f. mepron)