HER2+ MBC に対するツカチニブ + アベマシクリブ + ハーセプチン

包含基準:

用量漸増コホート：

• -X線評価または身体検査による少なくとも1つの測定可能または測定不可能な転移。
• 最新のレジメンでの進行性乳がん
• CNS転移の存在は許可されますが、用量漸増コホートへの参加には必要ありません。

拡張コホート A:

• -RANO-BMごとに少なくとも1つの測定可能なCNS転移があり、少なくとも1つの寸法が10mm以上と定義されています。
• 新規および/または進行性の脳転移の明白な証拠、および以下のシナリオの少なくとも 1 つ:
• SRSまたは手術で治療され、未治療の病変が残っている。 そのような参加者は、少なくとも1つの未治療の病変が測定可能であれば、この研究への即時登録の資格があります

• 以前にWBRTおよび/またはSRSを受けたことがあり、その後病変が進行した参加者も適格です。 この場合、SRS で治療された病変は、担当医の意見で、SRS 後の進行の明確な証拠がある場合、標的病変と見なすことができます。

  • 以前に頭蓋放射線治療（WBRTまたはSRSなど）を受けたことがない参加者は、研究に参加する資格がありますが、そのような参加者は、CNS転移による無症候性であり、症状管理にコルチコステロイドを必要としない必要があります。
  • 全身性安定/不在または全身性進行性疾患を呈する両方の参加者は、上記の基準のいずれかを満たす限り、資格があります。

拡張コホート B:

• -外科的切除の臨床的徴候を伴う新規および/または進行性の脳転移。
• 参加者は、外科的切除の前にRANO-BMに従って評価可能な頭蓋内疾患を持っている必要があります。 参加者に頭蓋外疾患もある場合、RECIST 1.1に従って評価できる場合があります

拡張コホート C:

-RECIST 1.1による少なくとも1つの測定可能な頭蓋外転移

すべてのコホート:

• -病理学的に確認されたホルモン受容体（HR）陽性のHER2陽性MBC 地元の検査室による以下の要件：

  • HR 陽性疾患の要件を満たすには、乳癌の最新の生検 (原発腫瘍または転移病変) が、免疫組織化学によるホルモン受容体 (エストロゲン受容体 [ER] またはプロゲステロン受容体 [PR]) の少なくとも 1 つを発現している必要があります ( IHC）。 ER および PR アッセイは、サンプル中に陽性の腫瘍核が 1% を超える場合に陽性と見なされます。
  • HER2陽性疾患の要件を満たすためには、乳癌の最新の生検（原発腫瘍または転移性病変）で、HER2の過剰発現または増幅（3+の免疫組織化学またはHER2-の比率によるin situハイブリダイゼーションによるHER2遺伝子増幅）が実証されなければなりません。セントロメア 17 シグナル ≥ 2.0 または平均 HER2 コピー数 ≥ 6.0 シグナル/細胞への遺伝子シグナル）。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
• -心エコー図（エコー）またはマルチゲート取得（MUGA）による左心室駆出率（LVEF）≧50％ 研究治療開始前の3か月以内のスキャン。 LVEF の病歴が 50% 未満の患者は、心エコー図 (echo) またはマルチゲート収集 (MUGA) スキャンにより、スクリーニング ウィンドウ内で心室駆出率 (LVEF) が 50% 以上である必要があります。
• -治療開始前の少なくとも7日間のコルチコステロイド用量の安定または減少。
• 市販のアロマターゼ阻害剤（AI）の1つによるホルモン療法と閉経前患者の卵巣抑制の使用を除いて、この研究の過程で他の抗がん療法の同時投与は許可されていません。 支持療法薬の同時使用に注意してください（例： 抗吸収剤、鎮痛剤）は許可されています。 閉経前の患者は、治療する医師の選択に従って、市販の GNRH アゴニストの 1 つを使用して卵巣抑制を受ける必要があります。
• 被験者は18歳以上です。
• 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

• 絶対好中球数≧1.5×109/L

  • 血小板≧100×109/L
  • ヘモグロビン≧8g/dL

• 注: 患者は、治験責任医師の裁量で、このヘモグロビン レベルを達成するために赤血球輸血を受ける場合があります。 最初の治療は、赤血球輸血の翌日より早く開始してはなりません。

  • -総ビリルビン≤1.5×ULN。
  • -総ビリルビンがULNの2.0倍以下で、直接ビリルビンが正常範囲内のギルバート症候群の患者は許可されます。
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3.0 × 機関のULN。
  • アルブミン > 2.5mg/dL
  • -血清クレアチニン≤1.5×ULN。
• 出産の可能性のある女性被験者は、プロトコル療法を開始する前に、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
• 発育中のヒト胎児に対するツカチニブ、アベマシクリブ、およびトラスツズマブの影響は不明であるため、出産の可能性のある女性と男性は、研究への参加前および研究期間中、適切な避妊法（避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。ツカチニブとアベマシクリブの投与終了後4か月、トラスツズマブ投与の7か月後。
• -被験者はプロトコルを理解し、遵守することができ、インフォームドコンセント文書に署名しています。
• 参加者は、経口薬を飲み込んで保持できる必要があります。

• -トラスツズマブを除く、乳がんの以前のすべての治療法（化学療法、放射線療法、免疫療法、および治験薬を含む）を中止しました。治験薬を受ける前の少なくとも次の日数：

  • 28 日のスケジュールごとに投与される骨髄抑制剤の場合は 28 日間。
  • 21 日間のスケジュールごとに投与される骨髄抑制剤の場合は 21 日間。
  • 骨髄抑制剤を 7 日間のスケジュールごとに投与する場合、または経口剤または非骨髄抑制剤を投与する場合は 14 日間
• -患者は治療の急性効果から回復している必要があります（毒性がベースラインまたは少なくともグレード1に解決するまで）脱毛症または末梢神経障害が残っている場合を除く

除外基準:

• -スクリーニング時の内臓危機または差し迫った内臓危機。
• -緊急の脳神経外科的介入が必要なCNS合併症（切除、シャント留置など）。
• 既知の軟膜髄膜転移 [陽性の CSF 細胞診および/または臨床的に重要な軟膜髄膜転移の明確な放射線学的証拠として定義されます。 髄膜浸潤を除外するために示唆的な症状がない場合、CSFサンプリングは必要ありません]。
• -ガドリニウム造影MRIを受けることができない患者、または何らかの理由でIVガドリニウム造影を受けることができない患者（ペースメーカー、強磁性インプラント、閉所恐怖症、極度の肥満、過敏症など）。
• -CDK4 / 6阻害剤による以前の治療を受けています。
• 内分泌療法にはウォッシュアウトは必要ありません。 患者が研究に参加する前に少なくとも28日間卵巣抑制を受けている場合、卵巣抑制の継続はプロトコルで許可されています。 患者は、プロトコル療法の開始時に、市販の AI の 1 つを使用した新しい形の内分泌療法を受けることができます。
• -ツカチニブおよび/またはアベマシクリブまたは製品の構成要素と同様の生物学的組成の化合物に起因するグレード3または4のアレルギー反応の病歴を持つ被験者。
• -被験者は、進行中または活動的な感染症、制御されていない高血圧、不安定狭心症、制御されていない心不整脈、うっ血性心不全-ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV、活動性虚血性心疾患、心筋過去 6 か月以内の心筋梗塞、コントロール不良の真性糖尿病、過去 6 か月以内に診断された胃潰瘍または十二指腸潰瘍、慢性肝疾患または腎疾患、または重度の栄養失調。
• 被験者は妊娠中または授乳中です.1いいえ 活動性で、生命を脅かす可能性のある 2 番目のがん。 例外には、非黒色腫皮膚がん、根治的に治療された子宮頸部のがん、DCIS、ステージ 1/グレード 1 の子宮内膜がんが含まれます。
• -治療開始前の21日以内に大手術を受けました。
• -治療開始時に抗生物質の静脈内投与を必要とする活動性感染症。
• 症候性内因性肺疾患または肺の広範な腫瘍病変により、安静時の呼吸困難が生じる。
• -トラスツズマブに対する既知の不耐性。
• 患者は、CYP3A4 の強力な阻害剤または CYP2C8 の強力な阻害剤または誘導剤による同時治療を受けていない可能性があります。 阻害剤と誘導剤のリストについては、付録 M を参照してください。 Bactrim の構成要素であるトリメトプリムの同時使用は、プロトコールにより禁止されていることに注意してください。 PCP 予防が必要な患者は、別の抗生物質に切り替える必要があります (例: メプロン)