Tucatinib + Abemaciclib + Herceptin pour HER2+ MBC

Critère d'intégration:

Cohorte d'escalade de dose :

• Au moins une métastase mesurable ou non mesurable par évaluation radiographique ou examen physique.
• Cancer du sein évolutif avec le régime le plus récent
• Présence de métastases du SNC autorisée, mais non requise pour la participation à la cohorte d'escalade de dose.

Cohorte d'expansion A :

• Au moins une métastase mesurable du SNC par RANO-BM, définie comme ≥ 10 mm dans au moins une dimension.
• Preuve sans équivoque de métastases cérébrales nouvelles et/ou progressives, et au moins un des scénarios suivants :
• Traité par SRS ou chirurgie avec des lésions résiduelles non traitées restantes. Ces participants sont éligibles pour une inscription immédiate à cette étude à condition qu'au moins une lésion non traitée soit mesurable

• Les participants qui ont déjà eu une WBRT et/ou une SRS et dont les lésions ont ensuite progressé sont également éligibles. Dans ce cas, les lésions qui ont été traitées par SRS peuvent être considérées comme des lésions cibles s'il existe une preuve non équivoque, de l'avis du médecin traitant, d'une progression après SRS.

  • Les participants qui n'ont pas été précédemment traités par radiothérapie crânienne (par exemple, WBRT ou SRS) sont éligibles pour participer à l'étude, mais ces participants doivent être asymptomatiques de leurs métastases du SNC et ne pas nécessiter de corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes.
  • Les deux participants qui présentent une maladie systémique stable/absente ou systémique progressive sont éligibles, à condition qu'ils remplissent l'un des critères ci-dessus.

Cohorte d'expansion B :

• Métastases cérébrales nouvelles et/ou progressives avec indication clinique de résection chirurgicale.
• Les participants doivent avoir une maladie intracrânienne évaluable selon RANO-BM avant la résection chirurgicale. Si les participants ont également une maladie extracrânienne, celle-ci peut être évaluable selon RECIST 1.1

Cohorte d'expansion C :

-Au moins une métastase extracrânienne mesurable selon RECIST 1.1

Toutes les cohortes :

• MBC HER2-positif pour les récepteurs hormonaux (RH) confirmé pathologiquement par un laboratoire local avec les exigences suivantes :

  • Pour répondre à l'exigence de maladie HR-positive, la biopsie la plus récente (tumeur primitive ou lésion métastatique) du cancer du sein doit exprimer au moins un des récepteurs hormonaux (récepteur des œstrogènes [ER] ou récepteur de la progestérone [PR]) par immunohistochimie ( IHC). Les tests ER et PR sont considérés comme positifs s'il y a > 1 % de noyaux tumoraux positifs dans l'échantillon.
  • Pour répondre à l'exigence de maladie HER2 positive, la biopsie la plus récente (tumeur primitive ou lésion métastatique) du cancer du sein doit démontrer une surexpression ou une amplification de HER2 (immunohistochimie de 3+ ou amplification du gène HER2 par hybridation in situ avec un rapport de HER2- signaux du gène aux signaux du centromère 17 ≥ 2,0 ou nombre moyen de copies HER2 ≥ 6,0 signaux/cellules).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par échocardiogramme (écho) ou acquisition multi-fenêtres (MUGA) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude. Les patients ayant des antécédents de FEVG < 50 % doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par échocardiogramme (écho) ou acquisition multi-portée (MUGA) dans la fenêtre de dépistage.
• Dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant le début du traitement.
• L'administration concomitante d'autres traitements anticancéreux au cours de cette étude n'est pas autorisée, à l'exception de l'hormonothérapie avec l'un des inhibiteurs de l'aromatase (IA) disponibles dans le commerce et de l'utilisation de la suppression ovarienne chez les patientes préménopausées. Notez que l'utilisation concomitante de médicaments de soins de soutien (par ex. agents anti-résorption, analgésiques) est autorisée. Les patientes pré-ménopausées devront recevoir une suppression ovarienne avec l'utilisation de l'un des agonistes de la GNRH disponibles dans le commerce, selon le choix du médecin traitant.
• Le sujet a ≥18 ans.
• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L

  • Plaquettes ≥ 100 × 109/L
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL

• Remarque : Les patients peuvent recevoir des transfusions d'érythrocytes pour atteindre ce taux d'hémoglobine à la discrétion de l'investigateur. Le traitement initial ne doit pas commencer avant le lendemain de la transfusion d'érythrocytes.

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN.
  • Les patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale ≤ 2,0 fois la LSN et une bilirubine directe dans les limites normales sont autorisés ;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 × LSN institutionnelle.
  • Albumine > 2,5 mg/dL
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant de commencer le protocole de traitement.
• Les effets du tucatinib, de l'abémaciclib et du trastuzumab sur le développement du fœtus humain sont inconnus, de sorte que les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode de contraception barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de l'étude participation et 4 mois après la fin de l'administration du tucatinib et de l'abemaciclib et 7 mois après l'administration du trastuzumab.
• Le sujet est capable de comprendre et de respecter le protocole et a signé le document de consentement éclairé.
• Le participant doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.

• Avoir interrompu tous les traitements antérieurs pour le cancer du sein (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, l'immunothérapie et le traitement expérimental), à l'exception du trastuzumab, pendant au moins le nombre de jours suivant avant de recevoir le ou les médicaments à l'étude :

  • 28 jours pour les agents myélosuppresseurs administrés tous les 28 jours.
  • 21 jours pour les agents myélosuppresseurs administrés tous les 21 jours.
  • 14 jours pour les agents myélosuppresseurs administrés tous les 7 jours, ou pour les agents oraux ou pour les agents non myélosuppresseurs
• Les patients doivent s'être remis des effets aigus du traitement (jusqu'à ce que la toxicité se résorbe au niveau de référence ou au moins au grade 1), à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique

Critère d'exclusion:

• Crise viscérale ou crise viscérale imminente au moment du dépistage.
• Complications du système nerveux central pour lesquelles une intervention neurochirurgicale urgente est indiquée (par exemple, résection, mise en place d'un shunt).
• Métastases leptoméningées connues [Définies comme une cytologie positive du LCR et/ou une preuve radiologique sans équivoque d'une atteinte leptoméningée cliniquement significative. Le prélèvement de LCR n'est pas nécessaire en l'absence de symptômes évocateurs pour exclure une atteinte leptoméningée].
• Patients incapables de subir une IRM avec contraste de gadolinium ou de recevoir un contraste de gadolinium IV pour quelque raison que ce soit (par exemple, en raison d'un stimulateur cardiaque, d'implants ferromagnétiques, de claustrophobie, d'obésité extrême, d'hypersensibilité).
• A déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de CDK4/6.
• Aucun lavage n'est nécessaire pour l'hormonothérapie. Si une patiente a été sous suppression ovarienne pendant au moins 28 jours avant l'entrée dans l'étude, la poursuite de la suppression ovarienne est autorisée sur le protocole. Les patients peuvent recevoir une nouvelle forme de thérapie endocrinienne avec l'un des IA disponibles dans le commerce au moment de l'initiation du protocole de thérapie.
• Sujets ayant des antécédents de réactions allergiques de grade 3 ou 4 attribuées à des composés de composition biologique similaire au tucatinib et/ou à l'abémaciclib ou à tout constituant du ou des produits.
• Le sujet a une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, une cardiopathie ischémique active, une maladie du myocarde infarctus au cours des six mois précédents, diabète sucré non contrôlé, ulcération gastrique ou duodénale diagnostiquée au cours des 6 mois précédents, maladie hépatique ou rénale chronique ou malnutrition sévère.
• Le sujet est enceinte ou allaite.1Non actif, deuxième cancer potentiellement mortel. Les exceptions incluent les cancers de la peau autres que les mélanomes, le cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, le CCIS, le carcinome de l'endomètre de stade 1/grade 1.
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours précédant le début du traitement.
• Infection active nécessitant des antibiotiques iv au moment de l'initiation du traitement.
• Maladie pulmonaire intrinsèque symptomatique ou atteinte tumorale étendue des poumons, entraînant une dyspnée au repos.
• Intolérance connue au trastuzumab.
• Les patients peuvent ne pas recevoir de traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP2C8. Veuillez consulter l'annexe M pour une liste des inhibiteurs et des inducteurs. Veuillez noter que l'utilisation simultanée de triméthoprime, un composant de Bactrim, est interdite par protocole. Les patients qui ont besoin d'une prophylaxie PCP devront passer à un antibiotique alternatif (par ex. mépron)