Tucatinib + Abemaciclib + Herceptin voor HER2+ MBC

Inclusiecriteria:

Cohort dosisescalatie:

• Ten minste één meetbare of niet-meetbare metastase door radiografisch onderzoek of lichamelijk onderzoek.
• Progressieve borstkanker volgens het meest recente regime
• Aanwezigheid van CZS-metastasen toegestaan, maar niet vereist voor deelname aan het dosisescalatiecohort.

Uitbreiding cohort A:

• Ten minste één meetbare CZS-metastase per RANO-BM, gedefinieerd als ≥ 10 mm in ten minste één dimensie.
• Ondubbelzinnig bewijs van nieuwe en/of voortschrijdende hersenmetastasen, en ten minste één van de volgende scenario's:
• Behandeld met SRS of operatie met resterende onbehandelde laesies. Dergelijke deelnemers komen in aanmerking voor onmiddellijke deelname aan dit onderzoek, op voorwaarde dat ten minste één onbehandelde laesie meetbaar is

• Deelnemers die eerder WBRT en/of SRS hebben gehad en waarvan de laesies vervolgens zijn gevorderd, komen ook in aanmerking. In dit geval kunnen laesies die met SRS zijn behandeld, worden beschouwd als doellaesies als er naar de mening van de behandelend arts ondubbelzinnig bewijs is van progressie na SRS.

  • Deelnemers die niet eerder zijn behandeld met craniale bestraling (bijv. WBRT of SRS) komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek, maar dergelijke deelnemers moeten asymptomatisch zijn voor hun CZS-metastasen en geen corticosteroïden nodig hebben voor symptoomcontrole.
  • Beide deelnemers die zich presenteren met systemisch stabiele/afwezige of systemisch progressieve ziekte komen in aanmerking, zolang ze voldoen aan een van de bovenstaande criteria.

Uitbreiding cohort B:

• Nieuwe en/of progressieve hersenmetastase(s) met klinische indicatie voor chirurgische resectie.
• Deelnemers moeten een evalueerbare intracraniale ziekte hebben volgens RANO-BM voorafgaand aan chirurgische resectie. Mochten deelnemers ook een extracraniële ziekte hebben, dan kan dit evalueerbaar zijn volgens RECIST 1.1

Uitbreiding cohort C:

-Ten minste één meetbare extracraniële metastase volgens RECIST 1.1

Alle cohorten:

• Pathologisch bevestigde hormoonreceptor (HR)-positieve HER2-positieve MBC door lokaal laboratorium met de volgende vereisten:

  • Om te voldoen aan de eis van HR-positieve ziekte, moet de meest recente biopsie (primaire tumor of gemetastaseerde laesie) van de borstkanker ten minste één van de hormoonreceptoren (oestrogeenreceptor [ER] of progesteronreceptor [PR]) tot expressie brengen door middel van immunohistochemie ( IHC). ER- en PR-assays worden als positief beschouwd als er > 1% positieve tumorkernen in het monster aanwezig zijn.
  • Om te voldoen aan de eis van HER2-positieve ziekte, moet de meest recente biopsie (primaire tumor of metastatische laesie) van de borstkanker overexpressie of amplificatie van HER2 aantonen (immunohistochemie van 3+ of HER2-genamplificatie door in situ hybridisatie met een verhouding van HER2- gensignalen naar centromeer 17 signalen ≥ 2,0 of gemiddeld aantal HER2-kopieën ≥ 6,0 signalen/cellen).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1.
• Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% door echocardiogram (echo) of multigated acquisitie (MUGA) scan binnen 3 maanden vóór aanvang van de studiebehandeling. Patiënten met een voorgeschiedenis van LVEF < 50% moeten een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% hebben door middel van een echocardiogram (echo) of multigated acquisitie (MUGA) scan binnen het screeningvenster.
• Stabiele of afnemende dosis corticosteroïden gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Gelijktijdige toediening van andere antikankertherapieën tijdens deze studie is niet toegestaan, behalve hormoontherapie met een van de in de handel verkrijgbare aromataseremmers (AI) en het gebruik van ovariële onderdrukking bij premenopauzale patiënten. Houd er rekening mee dat gelijktijdig gebruik van ondersteunende zorgmedicatie (bijv. middelen tegen resorptie, pijnstillers) is toegestaan. Premenopauzale patiënten zullen ovariële onderdrukking moeten ondergaan met behulp van een van de in de handel verkrijgbare GNRH-agonisten, naar keuze van de behandelend arts.
• De proefpersoon is ≥18 jaar oud.
• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/L

  • Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dl

• Opmerking: Patiënten kunnen erytrocytentransfusies krijgen om dit hemoglobinegehalte te bereiken, naar goeddunken van de onderzoeker. De eerste behandeling mag niet eerder beginnen dan de dag na de erytrocytentransfusie.

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN.
  • Patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine ≤ 2,0 keer ULN en direct bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 × institutionele ULN.
  • Albumine > 2,5 mg/dL
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben voordat de protocoltherapie wordt gestart.
• De effecten van tucatinib, abemaciclib en trastuzumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend, dus vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van het onderzoek deelname en 4 maanden na voltooiing van de toediening van tucatinib en abemaciclib en 7 maanden na toediening van trastuzumab.
• De proefpersoon is in staat het protocol te begrijpen en na te leven en heeft het document voor geïnformeerde toestemming ondertekend.
• De deelnemer moet orale medicatie kunnen slikken en vasthouden.

• Alle eerdere therapieën voor borstkanker (waaronder chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie en onderzoekstherapie) hebben gestaakt, behalve trastuzumab, gedurende ten minste het volgende aantal dagen voorafgaand aan het ontvangen van onderzoeksgeneesmiddel(en):

  • 28 dagen voor myelosuppressieve middelen gegeven elk 28-dagen schema.
  • 21 dagen voor myelosuppressiva die elk 21-daags schema worden gegeven.
  • 14 dagen voor myelosuppressieve middelen die om de 7 dagen worden gegeven, of voor orale middelen of voor niet-myelosuppressieve middelen
• Patiënten moeten hersteld zijn van de acute effecten van de therapie (totdat de toxiciteit is verdwenen tot ofwel baseline of ten minste graad 1), behalve voor residuele alopecia of perifere neuropathie

Uitsluitingscriteria:

• Viscerale crisis of dreigende viscerale crisis op het moment van screening.
• CZS-complicaties waarvoor dringende neurochirurgische interventie geïndiceerd is (bijv. resectie, shuntplaatsing).
• Bekende leptomeningeale metastasen [Gedefinieerd als positieve CSF-cytologie en/of ondubbelzinnig radiologisch bewijs van klinisch significante leptomeningeale betrokkenheid. CSF-bemonstering is niet vereist bij afwezigheid van suggestieve symptomen om leptomeningeale betrokkenheid uit te sluiten].
• Patiënten die om welke reden dan ook geen gadolinium-contrastversterkte MRI kunnen ondergaan of i.v. gadolinium-contrast kunnen krijgen (bijvoorbeeld door een pacemaker, ferromagnetische implantaten, claustrofobie, extreme obesitas, overgevoeligheid).
• Is eerder behandeld met een CDK4/6-remmer.
• Er is geen wash-out vereist voor endocriene therapie. Als een patiënt gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek onderdrukking van de eierstokken heeft ondergaan, is volgens het protocol voortzetting van de onderdrukking van de eierstokken toegestaan. Patiënten kunnen een nieuwe vorm van endocriene therapie krijgen met een van de in de handel verkrijgbare AI's op het moment dat de protocoltherapie wordt gestart.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van graad 3 of 4 allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare biologische samenstelling als tucatinib en/of abemaciclib of een bestanddeel van het/de product(en).
• De patiënt heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, congestief hartfalen - New York Heart Association klasse III of IV, actieve ischemische hartziekte, myocardinfarct. infarct in de afgelopen zes maanden, ongecontroleerde diabetes mellitus, maag- of darmzweren die in de afgelopen 6 maanden zijn vastgesteld, chronische lever- of nierziekte of ernstige ondervoeding.
• De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding.1Nee actieve, tweede potentieel levensbedreigende kanker. Uitzonderingen zijn niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, DCIS, stadium 1/graad 1 endometriumcarcinoom.
• Heeft binnen 21 dagen voor aanvang van de behandeling een grote operatie ondergaan.
• Actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn op het moment dat de behandeling wordt gestart.
• Symptomatische intrinsieke longziekte of uitgebreide tumorbetrokkenheid van de longen, resulterend in kortademigheid in rust.
• Bekende intolerantie voor trastuzumab.
• Het is mogelijk dat patiënten niet gelijktijdig worden behandeld met sterke remmers van CYP3A4 of sterke remmers of inductoren van CYP2C8. Raadpleeg bijlage M voor een lijst met remmers en inductoren. Houd er rekening mee dat gelijktijdig gebruik van trimethoprim, een bestanddeel van Bactrim, per protocol verboden is. Patiënten die PCP-profylaxe nodig hebben, moeten overschakelen op een alternatief antibioticum (bijv. mepron)