Tucatinib + Abemaciclib + Herceptin para CMM HER2+

Criterios de inclusión:

Cohorte de escalada de dosis:

• Al menos una metástasis medible o no medible por evaluación radiográfica o examen físico.
• Cáncer de mama progresivo en el régimen más reciente
• Se permite la presencia de metástasis en el SNC, pero no se requiere para participar en la cohorte de aumento de dosis.

Cohorte de expansión A:

• Al menos una metástasis del SNC medible por RANO-BM, definida como ≥ 10 mm en al menos una dimensión.
• Evidencia inequívoca de metástasis cerebrales nuevas y/o progresivas, y al menos uno de los siguientes escenarios:
• Tratado con SRS o cirugía con lesiones residuales no tratadas restantes. Dichos participantes son elegibles para la inscripción inmediata en este estudio siempre que al menos una lesión no tratada sea medible

• Los participantes que hayan tenido WBRT y/o SRS anteriores y luego cuyas lesiones hayan progresado posteriormente también son elegibles. En este caso, las lesiones que hayan sido tratadas con SRS podrán ser consideradas como lesiones diana si existe evidencia inequívoca, a juicio del médico tratante, de progresión tras SRS.

  • Los participantes que no hayan sido tratados previamente con radiación craneal (por ejemplo, WBRT o SRS) son elegibles para ingresar al estudio, pero dichos participantes deben estar asintomáticos debido a sus metástasis en el SNC y no requerir corticosteroides para el control de los síntomas.
  • Ambos participantes que presentan enfermedad sistémica estable/ausente o sistémica progresiva son elegibles, siempre que cumplan con uno de los criterios anteriores.

Cohorte de expansión B:

• Metástasis cerebrales nuevas y/o progresivas con indicación clínica para resección quirúrgica.
• Los participantes deben tener enfermedad intracraneal evaluable según RANO-BM antes de la resección quirúrgica. Si los participantes también tienen enfermedad extracraneal, puede ser evaluable de acuerdo con RECIST 1.1

Cohorte de expansión C:

-Al menos una metástasis extracraneal medible según RECIST 1.1

Todas las cohortes:

• MBC positivo para HER2 positivo para receptor de hormonas (HR) confirmado patológicamente por un laboratorio local con los siguientes requisitos:

  • Para cumplir con el requisito de enfermedad HR positiva, la biopsia más reciente (tumor primario o lesión metastásica) del cáncer de mama debe expresar al menos uno de los receptores hormonales (receptor de estrógeno [ER] o receptor de progesterona [RP]) por inmunohistoquímica ( IHC). Los ensayos de ER y PR se consideran positivos si hay > 1 % de núcleos tumorales positivos en la muestra.
  • Para cumplir con el requisito de enfermedad HER2 positiva, la biopsia más reciente (tumor primario o lesión metastásica) del cáncer de mama debe demostrar sobreexpresión o amplificación de HER2 (inmunohistoquímica de 3+ o amplificación del gen HER2 por hibridación in situ con una proporción de HER2- señales génicas al centrómero 17 señales ≥ 2,0 o número medio de copias de HER2 ≥ 6,0 señales/células).
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % mediante ecocardiograma (eco) o escaneo de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes con antecedentes de FEVI < 50 % deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % mediante ecocardiograma (eco) o exploración de adquisición multigated (MUGA) dentro de la ventana de detección.
• Dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes del inicio del tratamiento.
• No se permite la administración simultánea de otras terapias contra el cáncer durante el transcurso de este estudio, excepto la terapia hormonal con uno de los inhibidores de la aromatasa (IA) disponibles comercialmente y el uso de supresión ovárica en pacientes premenopáusicas. Tenga en cuenta que el uso simultáneo de medicamentos de atención de apoyo (p. agentes antirresortivos, analgésicos) está permitido. Las pacientes premenopáusicas deberán recibir supresión ovárica con el uso de uno de los agonistas de la GNRH disponibles comercialmente, según la elección del médico tratante.
• El sujeto tiene ≥18 años.
• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L

  • Plaquetas ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL

• Nota: Los pacientes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para lograr este nivel de hemoglobina a discreción del investigador. El tratamiento inicial no debe comenzar antes del día siguiente a la transfusión de eritrocitos.

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN.
  • Se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total ≤ 2,0 veces el LSN y una bilirrubina directa dentro de los límites normales;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 × ULN institucional.
  • Albúmina > 2,5 mg/dL
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de iniciar la terapia del protocolo.
• Se desconocen los efectos de tucatinib, abemaciclib y trastuzumab en el feto humano en desarrollo, por lo que las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio. participación y 4 meses después de completar la administración de tucatinib y abemaciclib y 7 meses después de la administración de trastuzumab.
• El sujeto es capaz de comprender y cumplir con el protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
• El participante debe poder tragar y retener la medicación oral.

• Haber interrumpido todas las terapias anteriores para el cáncer de mama (incluidas la quimioterapia, la radioterapia, la inmunoterapia y la terapia en investigación), excepto trastuzumab, durante al menos la siguiente cantidad de días antes de recibir los medicamentos del estudio:

  • 28 días para agentes mielosupresores administrados cada programa de 28 días.
  • 21 días para agentes mielosupresores administrados cada programa de 21 días.
  • 14 días para agentes mielosupresores administrados cada programa de 7 días, o para agentes orales o para agentes no mielosupresores
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos agudos de la terapia (hasta que la toxicidad se resuelva a la línea de base o al menos a Grado 1), excepto por alopecia residual o neuropatía periférica.

Criterio de exclusión:

• Crisis visceral o crisis visceral inminente en el momento de la selección.
• Complicaciones del SNC para las que está indicada una intervención neuroquirúrgica urgente (p. ej., resección, colocación de una derivación).
• Metástasis leptomeníngeas conocidas [Definidas como citología del LCR positiva y/o evidencia radiológica inequívoca de compromiso leptomeníngeo clínicamente significativo. No se requiere muestreo de LCR en ausencia de síntomas sugestivos para excluir la participación leptomeníngea].
• Pacientes que no pueden someterse a una resonancia magnética con contraste de gadolinio o recibir contraste de gadolinio intravenoso por cualquier motivo (por ejemplo, debido a un marcapasos, implantes ferromagnéticos, claustrofobia, obesidad extrema, hipersensibilidad).
• Ha recibido terapia previa con un inhibidor de CDK4/6.
• No se requiere lavado para la terapia endocrina. Si una paciente ha estado en supresión ovárica durante al menos 28 días antes del ingreso al estudio, se permite la continuación de la supresión ovárica en el protocolo. Los pacientes pueden recibir una nueva forma de terapia endocrina con uno de los inhibidores de la aromatasa disponibles en el mercado en el momento de iniciar la terapia del protocolo.
• Sujetos con antecedentes de reacciones alérgicas de grado 3 o 4 atribuidas a compuestos de composición biológica similar a tucatinib y/o abemaciclib o a cualquier componente del producto o productos.
• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, cardiopatía isquémica activa, enfermedad miocárdica. infarto dentro de los seis meses previos, diabetes mellitus no controlada, úlcera gástrica o duodenal diagnosticada dentro de los seis meses previos, enfermedad hepática o renal crónica, o desnutrición severa.
• El sujeto está embarazada o amamantando.1No activo, segundo cáncer potencialmente mortal. Las excepciones incluyen cánceres de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, DCIS, carcinoma endometrial en estadio 1/grado 1.
• Se ha sometido a una cirugía mayor en los 21 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Infección activa que requiere antibióticos iv en el momento de iniciar el tratamiento.
• Enfermedad pulmonar intrínseca sintomática o afectación tumoral extensa de los pulmones, que provoca disnea en reposo.
• Intolerancia conocida a trastuzumab.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo terapia simultánea con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores o inductores potentes de CYP2C8. Consulte el Apéndice M para obtener una lista de inhibidores e inductores. Tenga en cuenta que el uso simultáneo de trimetoprima, un componente de Bactrim, está prohibido por protocolo. Los pacientes que requieren profilaxis de PCP deberán cambiar a un antibiótico alternativo (p. mepron)