Pracinostat ja Gemtuzumab Ozogamycin (PraGO) potilailla, joilla on uusiutunut/refraktaarinen akuutti myelooinen leukemia
Pracinostat yhdistelmänä gemtutsumabiotsogamisiinin (PraGO) kanssa potilailla, joilla on uusiutunut/refraktaarinen akuutti myelooinen leukemia (AML)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Relapsoitunut/refractory AML (RR-AML) on vakava sairaus, jossa alle 10 % elossa yli viiden vuoden ajan. RR-AML-potilailla, jotka eivät kelpaa intensiiviseen kemoterapiaan, tämä ongelma korostuu, ja eloonjäämistä mitataan kuukausina. Tästä syystä RR-AML:n hoitoon tarvitaan kiireellisesti tehokkaampia ja siedettävämpiä hoitoja.
Suurin osa AML:stä ilmentää differentiaatio 33:n (CD33) pinta-antigeenin klusteria. Gemtuzumab Ozogamycin (GO) on rekombinantti, humanisoitu monoklonaalinen anti-CD33-vasta-aine, joka on kovalenttisesti kiinnittynyt sytotoksiseen antituumoriantibiootti kalikeamisiiniin. GO sitoutuu CD33-antigeeniin AML-soluissa muodostaen kompleksin, joka internalisoituu, mikä johtaa kalikeamisiinin solunsisäiseen kuljetukseen. Kalikeamisiini sitoutuu sitten DNA:han pienessä urassa aiheuttaen DNA:n kaksoisjuostekatkoja ja laukaisee solukuoleman. GO sai äskettäin FDA:n hyväksynnän AML-potilaille, jotka eivät siedä intensiivistä kemoterapiaa, ja sai lisäksi FDA:n hyväksynnän RR-AML-asetuksissa vaatimattoman 26 %:n täydellisen vasteen (CR) perusteella [95 %:n luottamusväli (CI) 16 -40 %].
Tutkijat tutkivat, onko histonideasetylaasi (HDAC) -estäjän pracinostaatin lisääminen GO:hun turvallista ja tehokasta. HDAC:illa on tärkeä rooli transkription säätelyssä ja syövän patogeneesissä. HDAC-estäjät indusoivat histonin hyperasetylaatiota, mikä johtaa avoimeen kromatiinirakenteeseen ja palauttaa kriittisesti vaimennettujen geenien transkription. AML:ssa varhaiset kliiniset tutkimukset, joissa käytettiin pelkästään Pracinostatia, ovat osoittaneet potentiaalista vaikutusta tautia vastaan.
GO:n yhteydessä tutkijat olettavat, että HDAC:n esto saattaa synergistyä GO:n kanssa parantaakseen vastetta AML:ää vastaan. HDAC-inhibitiovälitteisen histonin purkamisen ansiosta avoin kromatiini voisi mahdollistaa kalikeamisiinin lisääntyneen DNA-kuljetuksen AML-blasteissa ja lisääntyneen apoptoosin. Lisäksi esikliiniset tiedot viittaavat siihen, että HDAC:n esto voisi myös lisätä CD33:n ilmentymistä myelooisissa leukemiasoluissa, mikä mahdollistaa lisääntyneen GO-sitoutumisen AML-blasteihin. Tämä on perusta näiden aineiden yhdistelmälle.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Yhdysvallat, 53226
- Froedtert Hospital & the Medical College of Wisconsin
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Morfologisesti dokumentoitu AML tai sekundaarinen AML [aikaisemmista tiloista, kuten myelodysplastisesta oireyhtymästä (MDS), myeloproliferatiivisesta kasvaimesta (MPN)] tai hoitoon liittyvästä AML:stä (t-AML), Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien mukaisesti.
- Ikä ≥ 60 vuotta, uusiutunut/refraktuurinen AML vähintään yhdelle hoitolinjalle. Myös potilaat, joilla on aikaisempi MDS ja jotka etenivät AML:ksi hypometyloivan aineen hoidon aikana, ovat kelvollisia.
- 18–59-vuotiaat, joilla on uusiutunut/refraktorinen AML vähintään kahteen intensiiviseen induktiokemoterapiaan tai yhteen hoitolinjaan, jos se katsotaan sopimattomaksi intensiiviseen jatkokemoterapiaan.
- 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat potilaat, joilla on uusiutunut AML allogeenisen hematopoieettisen solunsiirron jälkeen, jos heidän katsotaan olevan sopimattomia intensiiviseen kemoterapiaan.
- Havaittava CD33:n ilmentyminen AML-blasteissa virtaussytometrialla vahvistettuna.
- Karnofskyn suorituskykytila ≥ 60 (tai Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykypisteet (PS) 2 tai vähemmän).
Riittävä elinjärjestelmän toiminta, kuten alla on kuvattu:
- Kokonaisbilirubiini ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
- Seerumin kreatiniini ≤ 2 tai seerumin kreatiniinipuhdistuma ≤ 1,5 x ULN.
- Lähtötilan EKG QT-välin korjauksella (QTcF) ≤ 450 ms.
Naisten tulee käyttää asianmukaista ehkäisyä, he eivät saa imettää ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä. Miespotilaan tulee välttää naispuolisen kumppanin raskaaksi saattamista.
Ei tiedetä, mitä vaikutuksia tällä hoidolla on ihmisen raskauteen tai alkion tai sikiön kehitykseen. Siksi tähän tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden tulee välttää raskaaksi tulemista ja miespotilaiden tulee välttää naispuolisen kumppanin raskaaksi tulemista. Steriloimattomien hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja miespotilaiden tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä määrättyinä ajanjaksoina tutkimushoidon aikana ja sen jälkeen, kuten alla on kuvattu.
Naispotilaiden on täytettävä jokin seuraavista:
- Postmenopausaalinen vähintään vuosi ennen seulontakäyntiä tai
- Kirurgisesti steriili tai
- Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta kolmen kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta, JA
- On myös noudatettava mahdollisen hoitokohtaisen raskauden ehkäisyohjelman ohjeita tai
- Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
Miespotilaiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), on hyväksyttävä yksi seuraavista:
- Käytä tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
- On myös noudatettava minkä tahansa hoitokohtaisen raskauden ehkäisyohjelman ohjeita, jos sovellettavissa, TAI
- Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
- Kyky ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja halukkuus allekirjoittaa se.
Poissulkemiskriteerit:
- Akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL).
Aikaisempi kemoterapia, sädehoito tai tutkimusaine 14 päivän sisällä tai viiden puoliintumisajan sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
- Potilaiden on täytynyt toipua aikaisemman hoidon sivuvaikutuksista.
- Hydroksiurean käyttö leukoreduktioon ennen annostelun aloittamista on sallittua.
- Hematopoieettinen kantasolusiirto (HCT) 60 päivän kuluessa rekisteröinnistä tai todiste veno-okklusiivisesta sairaudesta (VOD) milloin tahansa siirron jälkeen tai aktiivinen graft-versus-host -sairaus, joka vaatii systeemistä immunosuppressiivista hoitoa.
- Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity AML:ään, tai mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi mahdollisesti häiritä osallistumista tähän tutkimukseen.
- Aktiivinen ja hallitsematon ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai krooninen hepatiitti B tai hepatiitti C.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: EI_SATUNNAISTUJA
- Inventiomalli: SEKVENTIALINEN
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Pracinostaatti 45 mg gemtutsumabiotsogamisiinin kanssa
|
GO 3 mg/m^2 päivinä 1, 4 ja 7 Ylläpito: 2 mg/m2 laskimoon 1. päivänä 28 päivän syklissä.
Muut nimet:
Induktio: 45 mg suun kautta 3 päivää viikossa 48 tunnin välein annostelun välillä (esim. maanantai, keskiviikko ja perjantai) kolmen peräkkäisen viikon ajan, jota seuraa 1 viikon lepo 28 päivän sykleissä.
|
|
KOKEELLISTA: Pracinostaatti 60 mg gemtutsumabiotsogamisiinin kanssa
Käytämme 3+3-mallia määrittääksemme turvallisen pracinostaatin annoksen yhdessä kiinteän annoksen GO:n kanssa. Jos kolmella ensimmäisellä potilaalla ei ole DLT:itä, pracinostaatin annos nostetaan 60 mg:aan. Siirtyminen seuraavalle annostasolle tehdään vasta sen jälkeen, kun kolmatta potilasta edellisellä annostasolla on havaittu 28 päivän ajan, eikä DLT:itä havaittu. Jos DLT on yksi, 3 potilasta testataan samalla annostasolla. Jos 3 tai 6 potilaalla on ≥ 2 DLT:tä, tutkimus keskeytetään. Jos ensimmäisillä 3 tai 6 potilaalla on < 2 DLT:tä, pracinostaatin annos nostetaan 60 mg:aan. Jos ensimmäisellä kolmella potilaalla ei ole DLT:tä 60 mg:n annoksella, 3 potilasta otetaan lisää, jotta varmistetaan, että 6 potilasta hoidetaan MTD:ssä. |
GO 3 mg/m^2 päivinä 1, 4 ja 7 Ylläpito: 2 mg/m2 laskimoon 1. päivänä 28 päivän syklissä.
Muut nimet:
Lisääntyminen: 60 mg suun kautta kolmena päivänä viikossa 48 tunnin välein annostelun välillä (esim. maanantaina, keskiviikkona ja perjantaina) kolmena peräkkäisenä viikon ajan, jota seuraa viikon lepo 28 päivän sykleissä.
|
|
KOKEELLISTA: Gemtuzumab Ozogamicin Monotherapy Ylläpito
Vaste arvioidaan luuydinbiopsialla päivänä 28. Potilaille, jotka saavuttavat vähintään osittaisen remission, tarjotaan jopa 5 ylläpitohoitojaksoa. Huolto tulee aloittaa viimeistään 42 päivän kuluttua ensimmäisestä induktiosta. **Gemtutsumabiotsogamisiini Ylläpito: 2 mg/m^2 laskimoon ensimmäisenä päivänä 28 päivän syklissä. |
GO 2 mg/m^2 28 päivän syklin ensimmäisenä päivänä.
Muut nimet:
|
|
KOKEELLISTA: Pracinostat with Gemtuzumab Ozogamicin Ylläpito
Vaste arvioidaan luuydinbiopsialla päivänä 28. Potilaille, jotka saavuttavat vähintään osittaisen remission, tarjotaan jopa 5 ylläpitohoitojaksoa. Huolto tulee aloittaa viimeistään 42 päivän kuluttua ensimmäisestä induktiosta.
|
Induktio: 45 mg suun kautta 3 päivää viikossa 48 tunnin välein annostelun välillä (esim. maanantai, keskiviikko ja perjantai) kolmen peräkkäisen viikon ajan, jota seuraa 1 viikon lepo 28 päivän sykleissä.
GO 2 mg/m^2 28 päivän syklin ensimmäisenä päivänä.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Annosta rajoittavan toksisuuden kokeneiden henkilöiden määrä.
Aikaikkuna: Ensimmäinen 28 päivän kierto
|
Pracinostaatin suurin siedetty (MTD) annos yhdessä kiinteän annoksen GO-induktion kanssa määräytyy 3+3 suunnittelusäännöillä.
Jos kolmella ensimmäisellä potilaalla ei ole annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT), pracinostaatin annos nostetaan 60 mg:aan.
Siirtyminen seuraavalle annostasolle tehdään vasta sen jälkeen, kun kolmatta potilasta edellisellä annostasolla on havaittu 28 päivän ajan, eikä DLT:itä havaittu.
Jos DLT on yksi, 3 potilasta testataan samalla annostasolla.
Jos kolmella tai kuudella potilaalla on ≥ 2 DLT:tä, tutkimus keskeytetään.
Jos kolmella tai kuudella ensimmäisellä potilaalla on < 2 DLT:tä, pracinostaatin annos nostetaan 60 mg:aan.
Jos kolmella ensimmäisellä potilaalla ei ole DLT:tä 60 mg:n annoksella, rekisteröidään vielä kolme potilasta sen varmistamiseksi, että kuusi potilasta saa hoidon MTD:ssä.
|
Ensimmäinen 28 päivän kierto
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kuuden kuukauden kohdalla elossa olevien koehenkilöiden lukumäärä.
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Kuuden kuukauden elossa olevien koehenkilöiden lukumäärä.
|
6 kuukautta
|
|
Etenemisvapaiden oppiaineiden määrä 6 kuukauden kohdalla.
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
IWG:n määrittelemä.
|
6 kuukautta
|
|
Täydellisen vastauksen saaneiden koehenkilöiden määrä.
Aikaikkuna: Päivä 28
|
Täydellinen vaste määritellään luuytimen blasteina < 5 %, kun absoluuttinen neutrofiilien määrä on ≥1000/l ja verihiutalemäärä ≥100 000/ml.
|
Päivä 28
|
|
Niiden koehenkilöiden lukumäärä, joilla on täydellinen vaste ja epätäydellinen laskentapalautuminen (CRi).
Aikaikkuna: Päivä 28
|
CRi määritellään CR:ksi ilman verihiutaleiden palautumista tai neutrofiilien palautumista.
Tämä määritellään luuydinblasteiksi <5 %, kun absoluuttinen neutrofiilien määrä <1000/μl TAI verihiutalemäärä <100 000/μl.
|
Päivä 28
|
|
Niiden koehenkilöiden lukumäärä, joilla on osittainen remissio (PR).
Aikaikkuna: Päivä 28
|
Osittainen remissio (PR) määritellään blastien prosenttiosuuden vähenemisenä 50 % tai enemmän alle 25 %:iin luuytimessä.
ja normalisoidut veriarvot (ANC> 1000, verihiutaleet> 100 000/ml).
|
Päivä 28
|
|
Niiden koehenkilöiden lukumäärä, joilla on morfologinen leukemiavapaa tila (MLFS).
Aikaikkuna: Päivä 28
|
MLFS on luuydinblastit <5 %, joiden absoluuttinen neutrofiilien määrä <1000/μl JA verihiutaleet <100 000/μl.
|
Päivä 28
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (TODELLINEN)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- PRO 33922
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .