复发/难治性急性髓性白血病患者的 Pracinostat 和 Gemtuzumab Ozogamicin (PraGO)
Pracinostat 联合 Gemtuzumab Ozogamicin (PraGO) 治疗复发/难治性急性髓性白血病 (AML) 患者
研究概览
地位
条件
详细说明
复发/难治性 AML (RR-AML) 是一种严重的疾病，总体上只有不到 10% 的患者能存活超过五年。 在不适合强化化疗的 RR-AML 患者中，这个问题被放大了，生存期以月为单位。 因此，迫切需要更有效和更耐受的 RR-AML 疗法。
大多数 AML 表达分化簇 33 (CD33) 表面抗原。 Gemtuzumab Ozogamicin (GO) 是一种重组人源化抗 CD33 单克隆抗体，与细胞毒性抗肿瘤抗生素加利车霉素共价结合。 GO 与 AML 细胞上的 CD33 抗原结合，形成一种内在化的复合物，导致加利车霉素的细胞内递送。 加利车霉素然后与小沟中的 DNA 结合，引发 DNA 双链断裂并引发细胞死亡。 GO 最近被 FDA 批准用于不能耐受强化化疗的 AML 患者，并且根据 26% [95% 置信区间 (CI) 16 -40%]。
研究人员正在研究在 GO 中添加组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂 pracinostat 是否安全有效。 HDACs 在转录调控和癌症的发病机制中起重要作用。 HDAC 抑制剂诱导组蛋白高度乙酰化，导致开放的染色质结构并恢复严重沉默基因的转录。 在 AML 中，使用单药 Pracinostat 的早期临床试验已证明其具有潜在的抗病活性。
在 GO 的背景下，研究人员假设 HDAC 抑制可能与 GO 协同作用以改善对 AML 的反应。 通过 HDAC 抑制介导的组蛋白解旋，开放染色质可以增加 AML 母细胞内加利车霉素的 DNA 递送并增加细胞凋亡。 此外，临床前数据表明 HDAC 抑制还可以增加髓样白血病细胞中的 CD33 表达，从而增加 GO 与 AML 母细胞的结合。 这是组合这些代理的基础。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- Froedtert Hospital & the Medical College of Wisconsin
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 根据世界卫生组织 (WHO) 标准定义的形态学记录的 AML 或继发性 AML [来自骨髓增生异常综合征 (MDS)、骨髓增生性肿瘤 (MPN) 等先前病症] 或治疗相关的 AML (t-AML)。
- 年龄≥60 岁，复发/难治性 AML 至少接受过一种治疗。 在低甲基化药物治疗期间进展为 AML 的先前 MDS 患者也符合条件。
- 年龄在 18-59 岁之间的复发/难治性 AML 接受至少两线强化诱导化疗，或如果认为不适合进一步强化化疗则接受一线治疗。
- 年龄在 18 岁或以上的同种异体造血细胞移植后复发的 AML 患者，如果认为不适合进一步强化化疗。
- 流式细胞术证实 AML 母细胞上可检测到 CD33 表达。
- Karnofsky 表现状态 ≥ 60（或东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现评分 (PS) 为 2 或更低）。
适当的器官系统功能如下所述：
- 总胆红素 ≤ 2 x 正常值上限 (ULN)，天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN。
- 血清肌酐≤ 2 或血清肌酐清除率≤ 1.5 x ULN。
- 校正 QT 间期 (QTcF) 的基线 EKG ≤ 450 毫秒。
女性应采取充分的避孕措施，不应母乳喂养，并且如果有生育能力，则必须在开始给药前进行阴性妊娠试验。 男性患者应避免使女性伴侣怀孕。
目前尚不清楚这种治疗对人类怀孕或胚胎或胎儿发育有何影响。 因此，参与本研究的女性患者应避免怀孕，男性患者应避免让女性伴侣怀孕。 未绝育的育龄女性患者和男性患者应按照以下规定在研究治疗期间和之后的规定时间内使用有效的避孕方法。
女性患者必须满足以下条件之一：
- 在筛查访视前绝经至少一年，或
- 手术无菌，或
- 如果他们有生育能力，同意从签署知情同意书到最后一剂研究药物后三个月采取两种有效的避孕方法，并且
- 还必须遵守任何针对特定治疗的妊娠预防计划的指南（如果适用），或者
- 当这符合受试者的首选和通常的生活方式时，同意实行真正的禁欲。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法。）
男性患者，即使已通过手术绝育（即输精管切除术后状态），也必须同意以下其中一项：
- 在整个研究治疗期间和最后一次研究药物剂量后 90 天内采取有效的屏障避孕，或
- 还必须遵守任何针对特定治疗的妊娠预防计划的指南（如果适用），或者
- 当这符合受试者的首选和通常的生活方式时，同意实行真正的禁欲。 （定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法。）
- 能够理解书面知情同意书，并愿意签署。
排除标准：
- 急性早幼粒细胞白血病 (APL)。
在进入研究后 14 天内或五个半衰期内接受过既往化疗、放疗或研究药物。
- 受试者必须已经从先前治疗的副作用中恢复过来。
- 允许在开始给药前使用羟基脲进行白细胞减少。
- 入组后 60 天内进行的造血干细胞移植 (HCT)，或移植后任何时间有静脉闭塞病 (VOD) 的证据，或需要全身免疫抑制治疗的活动性移植物抗宿主病。
- 与 AML 无关的危及生命的疾病，或可能影响参与本研究的任何严重的医学或精神疾病。
- 活跃且不受控制的人类免疫缺陷病毒 (HIV)，或慢性乙型肝炎或丙型肝炎。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机
- 介入模型：顺序的
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Pracinostat 45 mg 与 Gemtuzumab Ozogamicin
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第 1、4 和 7 天 3 mg/m^2 维持：第 1 天 2mg/m2 静脉内给药，以 28 天为一个周期。
其他名称：
诱导：每周 3 天口服 45mg，给药间隔 48 小时（例如，星期一、星期三和星期五）连续三周，然后休息 1 周，以 28 天为周期。
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实验性的：Pracinostat 60 mg 与 Gemtuzumab Ozogamicin
我们将利用 3+3 设计来确定 pracinostat 与固定剂量 GO 联合使用的安全剂量。 如果前三名患者没有 DLT，则 pracinostat 的剂量将增加至 60mg。 只有在观察到前一个剂量水平的第三名患者 28 天并且没有发现 DLT 后，才会升级到下一个剂量水平。 如果有 1 名 DLT，将以相同剂量水平测试另外 3 名患者。 如果 3 或 6 名患者有 ≥ 2 个 DLT，研究将被搁置。 如果前 3 或 6 名患者的 DLTs < 2，则 pracinostat 的剂量将增加至 60mg。 如果前 3 名患者在 60 mg 时没有 DLT，则将招募另外 3 名患者以确保 6 名患者在 MTD 下接受治疗。 |
第 1、4 和 7 天 3 mg/m^2 维持：第 1 天 2mg/m2 静脉内给药，以 28 天为一个周期。
其他名称：
升级：每周三天口服 60 毫克，给药间隔 48 小时（例如，周一、周三和周五）连续三周，然后休息一周，以 28 天为周期。
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实验性的：吉妥珠单抗奥佐米星单药维持治疗
将在第 28 天通过骨髓活检评估反应。 至少达到部分缓解骨髓的患者将接受最多 5 个周期的维持治疗。 维护应在初始诱导后不迟于 42 天开始。 ** Gemtuzumab Ozogamicin 维护：第 1 天 2 mg/m^2 静脉内给药，以 28 天为周期。 |
在 28 天周期的第 1 天开始 2 mg/m^2。
其他名称：
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实验性的：Pracinostat 与 Gemtuzumab Ozogamicin 维护
将在第 28 天通过骨髓活检评估反应。 至少达到部分缓解骨髓的患者将接受最多 5 个周期的维持治疗。 维护应在初始诱导后不迟于 42 天开始。
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诱导：每周 3 天口服 45mg，给药间隔 48 小时（例如，星期一、星期三和星期五）连续三周，然后休息 1 周，以 28 天为周期。
在 28 天周期的第 1 天开始 2 mg/m^2。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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经历剂量限制性毒性的受试者数量。
大体时间：第一个 28 天周期
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Pracinostat 的最大耐受 (MTD) 剂量与固定剂量 GO 诱导相结合将由 3+3 设计规则确定。
如果前三名患者没有出现剂量限制性毒性 (DLT)，则 pracinostat 的剂量将增加至 60mg。
只有在观察到前一个剂量水平的第三名患者 28 天并且没有发现 DLT 后，才会升级到下一个剂量水平。
如果有 1 名 DLT，将以相同剂量水平测试另外 3 名患者。
如果 3 或 6 名患者有 ≥ 2 个 DLT，研究将被搁置。
如果前三名或六名患者的 DLTs < 2，则 pracinostat 的剂量将增加至 60mg。
如果前三名患者在 60mg 时没有 DLT，则将招募另外三名患者以确保六名患者在 MTD 下接受治疗。
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第一个 28 天周期
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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六个月后存活的受试者人数。
大体时间：6个月
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六个月时还活着的受试者人数。
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6个月
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6 个月时无进展的受试者数量。
大体时间：6个月
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由 IWG 定义。
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6个月
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具有完整响应的受试者数量。
大体时间：第28天
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完全反应将定义为骨髓母细胞 <5%，中性粒细胞绝对计数≥1000/L 和血小板≥100,000/mL。
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第28天
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具有不完全计数恢复 (CRi) 的完全响应的受试者数量。
大体时间：第28天
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CRi 被定义为没有血小板恢复或中性粒细胞恢复的 CR。
这将被定义为骨髓母细胞 <5%，中性粒细胞绝对计数 <1000/μL 或血小板 <100,000/μL。
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第28天
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部分缓解 (PR) 的受试者数量。
大体时间：第28天
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部分缓解 (PR) 定义为骨髓中原始细胞百分比减少 50% 或更多至低于 25%。
和标准化血细胞计数（ANC>1000，血小板>100,000/ml）。
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第28天
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形态学无白血病状态 (MLFS) 的受试者数量。
大体时间：第28天
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MLFS 是骨髓母细胞 <5%，中性粒细胞绝对计数 <1000/μL 且血小板 <100,000/μL。
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第28天
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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