Pracinostat och Gemtuzumab Ozogamicin (PraGO) hos patienter med återfall/refraktär akut myeloid leukemi
Pracinostat i kombination med Gemtuzumab Ozogamicin (PraGO) hos patienter med återfall/refraktär akut myeloid leukemi (AML)
Studieöversikt
Status
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Återfall/refraktär AML (RR-AML) är ett allvarligt medicinskt tillstånd där totalt sett mindre än 10 % överlever efter fem år. Bland RR-AML-patienter som inte är berättigade till intensiv kemoterapi är detta problem förstorat och överlevnaden mäts i månader. Därför finns det ett akut behov av mer effektiva och tolererbara terapier för RR-AML.
Majoriteten av AML uttrycker klustret av differentiering 33 (CD33) ytantigen. Gemtuzumab Ozogamicin (GO) är en rekombinant, humaniserad anti-CD33 monoklonal antikropp som är kovalent kopplad till det cytotoxiska antitumörantibiotikumet calicheamicin. GO binder till CD33-antigenet på AML-celler och bildar ett komplex som internaliseras, vilket resulterar i intracellulär leverans av calicheamicin. Calicheamicin binder sedan till DNA i det mindre spåret, vilket framkallar DNA-dubbelsträngsbrott och utlöser celldöd. GO godkändes nyligen av FDA för patienter med AML som inte kan tolerera intensiv kemoterapi, och fick dessutom FDA-godkännande i RR-AML-inställningen baserat på en måttlig fullständig respons (CR) på 26 % [95 % konfidensintervall (CI) 16 -40 %].
Utredarna studerar huruvida tillägget av histondeacetylas (HDAC)-hämmaren pracinostat till GO är säkert och effektivt. HDAC spelar en viktig roll i transkriptionsreglering och i patogenesen av cancer. HDAC-hämmare inducerar histonhyperacetylering, vilket resulterar i en öppen kromatinstruktur och återställer transkription av kritiskt tystade gener. Inom AML har tidiga kliniska prövningar med Pracinostat som ett läkemedel visat potentiell aktivitet mot sjukdomen.
I samband med GO antar utredarna att HDAC-hämning potentiellt kan synergisera med GO för att förbättra responsen mot AML. Genom HDAC-inhibering förmedlad histonavveckling kan öppet kromatin möjliggöra ökad DNA-leverans av calicheamicin inom AML-blaster och ökad apoptos. Vidare tyder prekliniska data på att HDAC-hämning också kan öka CD33-uttrycket i myeloida leukemiceller, och därigenom möjliggöra ökad GO-bindning till AML-blaster. Detta är grunden för kombinationen av dessa medel.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Förenta staterna, 53226
- Froedtert Hospital & the Medical College of Wisconsin
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Morfologiskt dokumenterad AML eller sekundär AML [från tidigare tillstånd som myelodysplastiskt syndrom (MDS), myeloproliferativ neoplasm (MPN)] eller terapirelaterad AML (t-AML), enligt definitionen av Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier.
- Ålder ≥60 år, med återfall/refraktär AML till minst en behandlingslinje. Patienter med tidigare MDS som utvecklats till AML under behandling med hypometylerande medel kommer också att vara berättigade.
- Ålder 18-59 år med återfall/refraktär AML till minst två rader av intensiv induktionskemoterapi, eller en behandlingslinje om den bedöms olämplig för ytterligare intensiv kemoterapi.
- Patienter 18 år eller äldre med återfall av AML efter allogen hematopoetisk celltransplantation, om de bedöms vara olämpliga för ytterligare intensiv kemoterapi.
- Detekterbart CD33-uttryck på AML-blaster bekräftat med flödescytometri.
- Karnofsky prestationsstatus ≥ 60 (eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score (PS) på 2 eller mindre).
Adekvat organsystemfunktion enligt nedan:
- Totalt bilirubin ≤ 2 x övre normalgräns (ULN), aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
- Serumkreatinin ≤ 2 eller ett serumkreatininclearance ≤ 1,5 x ULN.
- Baslinje-EKG med QT-intervall korrigerat (QTcF) ≤ 450ms.
Kvinnor bör använda adekvat preventivmedel, bör inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan dosering påbörjas om de är fertila. Manliga patienter bör undvika att impregnera en kvinnlig partner.
Det är inte känt vilka effekter denna behandling har på mänsklig graviditet eller utveckling av embryot eller fostret. Därför bör kvinnliga patienter som deltar i denna studie undvika att bli gravida, och manliga patienter bör undvika att impregnera en kvinnlig partner. Icke-steriliserade kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter bör använda effektiva preventivmetoder under definierade perioder under och efter studiebehandling enligt nedan.
Kvinnliga patienter måste uppfylla något av följande:
- Postmenopausal i minst ett år före screeningbesöket, eller
- Kirurgiskt steril, eller
- Om de är i fertil ålder, gå med på att använda två effektiva preventivmetoder från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till tre månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, OCH
- Måste också följa riktlinjerna för alla behandlingsspecifika graviditetsförebyggande program, om tillämpligt, eller
- Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, efter ägglossningsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.)
Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), måste godkänna något av följande:
- Utöva effektiv barriärprevention under hela studiens behandlingsperiod och till och med 90 dagar efter den sista studieläkemedlets dos, ELLER
- Måste också följa riktlinjerna för alla behandlingsspecifika graviditetsförebyggande program, om tillämpligt, ELLER
- Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.)
- Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det.
Exklusions kriterier:
- Akut promyelocytisk leukemi (APL).
Tidigare kemoterapi, strålbehandling eller undersökningsmedel inom 14 dagar eller inom fem halveringstider efter att studien påbörjats.
- Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från biverkningar av tidigare behandling.
- Användning av hydroxiurea för leukoreduktion före start av dosering är tillåten.
- Hematopoetisk stamcellstransplantation (HCT) inom 60 dagar efter inskrivningen, eller bevis på veno-ocklusiv sjukdom (VOD) när som helst efter transplantation, eller aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom som kräver systemisk immunsuppressiv terapi.
- Livshotande sjukdom som inte är relaterad till AML, eller någon allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som potentiellt skulle kunna störa deltagandet i denna studie.
- Aktivt och okontrollerat humant immunbristvirus (HIV), eller kronisk hepatit B eller hepatit C.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: NON_RANDOMIZED
- Interventionsmodell: SEKVENS
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: Pracinostat 45 mg med Gemtuzumab Ozogamicin
|
GO 3 mg/m^2 på dag 1, 4 och 7 Underhåll: 2 mg/m2 intravenös administrering dag 1, i en 28-dagarscykel.
Andra namn:
Induktion: 45 mg administrerat oralt 3 dagar i veckan med 48 timmar mellan doseringen (t.ex. måndag, onsdag och fredag) under tre på varandra följande veckor, följt av 1 veckas vila, i 28-dagarscykler.
|
|
EXPERIMENTELL: Pracinostat 60 mg med Gemtuzumab Ozogamicin
Vi kommer att använda en 3+3-design för att bestämma den säkra dosen av pracinostat i kombination med fast dos GO. Om det inte finns några DLT hos de första tre patienterna kommer dosen av pracinostat att eskaleras till 60 mg. Upptrappning till nästa dosnivå kommer att göras först efter att den tredje patienten på den tidigare dosnivån har observerats i 28 dagar och inga DLT observerades. Om det finns 1 DLT kommer ytterligare 3 patienter att testas på samma dosnivå. Om det finns ≥ 2 DLT hos 3 eller 6 patienter kommer studien att pausas. Om det finns < 2 DLT hos de första 3 eller 6 patienterna kommer dosen av pracinostat att eskaleras till 60 mg. Om det inte finns några DLT hos de första 3 patienterna med 60 mg, kommer ytterligare 3 patienter att registreras för att säkerställa att 6 patienter behandlas vid MTD. |
GO 3 mg/m^2 på dag 1, 4 och 7 Underhåll: 2 mg/m2 intravenös administrering dag 1, i en 28-dagarscykel.
Andra namn:
Upptrappning: 60 mg administrerat oralt tre dagar i veckan med 48 timmar mellan doseringen (t.ex. måndag, onsdag och fredag) under tre på varandra följande veckor, följt av en veckas vila, i 28-dagarscykler.
|
|
EXPERIMENTELL: Gemtuzumab Ozogamicin Monoterapi underhåll
Svaret kommer att bedömas genom benmärgsbiopsi på dag 28. Patienter som uppnår åtminstone en partiell remissionsmärg kommer att erbjudas upp till 5 cykler av underhållsbehandling. Underhåll bör påbörjas senast 42 dagar efter initial induktion. **Gemtuzumab Ozogamicin Underhåll: 2 mg/m^2 intravenös administrering på dag 1, i en 28-dagarscykel. |
GO 2 mg/m^2 på dag 1 i en 28-dagarscykel.
Andra namn:
|
|
EXPERIMENTELL: Pracinostat med Gemtuzumab Ozogamicin Underhåll
Svaret kommer att bedömas genom benmärgsbiopsi på dag 28. Patienter som uppnår åtminstone en partiell remissionsmärg kommer att erbjudas upp till 5 cykler av underhållsbehandling. Underhåll bör påbörjas senast 42 dagar efter initial induktion.
|
Induktion: 45 mg administrerat oralt 3 dagar i veckan med 48 timmar mellan doseringen (t.ex. måndag, onsdag och fredag) under tre på varandra följande veckor, följt av 1 veckas vila, i 28-dagarscykler.
GO 2 mg/m^2 på dag 1 i en 28-dagarscykel.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antalet försökspersoner som upplever en dosbegränsande toxicitet.
Tidsram: Första 28-dagarscykeln
|
Maximal tolererad (MTD) dos av pracinostat i kombination med fast dos GO-induktion kommer att bestämmas av 3+3-designreglerna.
Om det inte finns några dosbegränsande toxiciteter (DLT) hos de första tre patienterna, kommer dosen av pracinostat att eskaleras till 60 mg.
Upptrappning till nästa dosnivå kommer att göras först efter att den tredje patienten på den tidigare dosnivån har observerats i 28 dagar och inga DLT observerades.
Om det finns 1 DLT kommer ytterligare 3 patienter att testas på samma dosnivå.
Om det finns ≥ 2 DLT hos tre eller sex patienter kommer studien att pausas.
Om det finns < 2 DLT hos de första tre eller sex patienterna kommer dosen av pracinostat att eskaleras till 60 mg.
Om det inte finns några DLT hos de första tre patienterna vid 60 mg, kommer ytterligare tre patienter att registreras för att säkerställa att sex patienter behandlas vid MTD.
|
Första 28-dagarscykeln
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal försökspersoner som överlever vid sex månader.
Tidsram: 6 månader
|
Antalet försökspersoner som lever vid sex månader.
|
6 månader
|
|
Antal ämnen progressionsfritt vid 6 månader.
Tidsram: 6 månader
|
Definierat av IWG.
|
6 månader
|
|
Antalet ämnen med fullständigt svar.
Tidsram: Dag 28
|
Ett fullständigt svar kommer att definieras som benmärgsblaster <5 % med absolut antal neutrofiler ≥1000/L och trombocyter ≥100 000/ml.
|
Dag 28
|
|
Antalet försökspersoner med fullständigt svar med ofullständig återhämtning (CRi).
Tidsram: Dag 28
|
CRi definieras som CR utan blodplättsåtervinning eller neutrofilåtervinning.
Detta kommer att definieras som benmärgsblaster <5 % med absolut neutrofilantal <1000/μL ELLER blodplätt <100 000/μL.
|
Dag 28
|
|
Antalet försökspersoner med partiell remission (PR).
Tidsram: Dag 28
|
Partiell remission (PR) definieras av en minskning med 50 % eller mer av andelen blaster till mindre än 25 % i benmärgen.
och normaliserade blodvärden (ANC>1000, blodplättar>100 000/ml).
|
Dag 28
|
|
Antalet patienter med morfologiskt leukemifritt tillstånd (MLFS).
Tidsram: Dag 28
|
MLFS är benmärgsblaster <5 % med absolut antal neutrofiler <1000/μL OCH trombocyter <100 000/μL.
|
Dag 28
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (FAKTISK)
Primärt slutförande (FAKTISK)
Avslutad studie (FAKTISK)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (FAKTISK)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- PRO 33922
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .