Pracinostat és Gemtuzumab Ozogamicin (PraGO) kiújult/refrakter akut mieloid leukémiában szenvedő betegeknél
Pracinostat gemtuzumab ozogamicinnel (PraGO) kombinálva relapszusban/refrakter akut mieloid leukémiában (AML) szenvedő betegeknél
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
A kiújult/refrakter AML (RR-AML) súlyos egészségügyi állapot, amelyben összességében kevesebb, mint 10%-a él túl öt éven túl. Az intenzív kemoterápiára alkalmatlan RR-AML-betegek körében ez a probléma felerősödik, és a túlélést hónapokban mérik. Ezért sürgősen szükség van az RR-AML hatékonyabb és elviselhetőbb terápiáira.
Az AML többsége a differenciálódási 33 (CD33) felszíni antigén klaszterét fejezi ki. A gemtuzumab ozogamicin (GO) egy rekombináns, humanizált anti-CD33 monoklonális antitest, amely kovalensen kapcsolódik a kalicheamicin citotoxikus daganatellenes antibiotikumhoz. A GO az AML sejteken lévő CD33 antigénhez kötődik, komplexet képezve, amely internalizálódik, és a kalicheamicin intracelluláris bejutását eredményezi. A kaliceamicin ezután a DNS-hez kötődik a kisebb barázdában, ami a DNS kettős szál szakadását idézi elő, és sejthalált vált ki. A GO-t nemrégiben hagyta jóvá az FDA az AML-ben szenvedő betegek számára, akik nem tolerálják az intenzív kemoterápiát, és emellett megkapta az FDA jóváhagyását az RR-AML beállításban a szerény, 26%-os teljes válaszarány (CR) alapján [95%-os konfidencia intervallum (CI) 16 -40%].
A kutatók azt vizsgálják, hogy a hiszton-deacetiláz (HDAC) inhibitor pracinosztát GO-hoz való hozzáadása biztonságos és hatékony-e. A HDAC-k fontos szerepet játszanak a transzkripció szabályozásában és a rák patogenezisében. A HDAC inhibitorok hiszton hiperacetilációt indukálnak, ami nyitott kromatin szerkezetet eredményez, és helyreállítja a kritikusan elnémított gének transzkripcióját. Az AML-ben a Pracinostat egyetlen hatóanyagot alkalmazó korai klinikai vizsgálatok kimutatták a betegség elleni potenciális hatást.
A GO összefüggésében a kutatók azt feltételezik, hogy a HDAC gátlása potenciálisan szinergizálhat a GO-val, hogy javítsa az AML elleni választ. A HDAC-gátlás által közvetített hiszton feloldódása révén a nyitott kromatin lehetővé teheti a kalicheamicin fokozott DNS-bejutását az AML-blasztokban, és fokozza az apoptózist. Ezenkívül a preklinikai adatok azt sugallják, hogy a HDAC gátlása szintén növelheti a CD33 expresszióját mieloid leukémia sejtekben, ezáltal lehetővé téve a GO fokozott kötődését az AML blasztokhoz. Ez az alapja ezen szerek kombinációjának.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Egyesült Államok, 53226
- Froedtert Hospital & the Medical College of Wisconsin
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Morfológiailag dokumentált AML vagy másodlagos AML [korábbi állapotokból, mint például mielodiszpláziás szindróma (MDS), mieloproliferatív neoplazma (MPN)] vagy terápiával kapcsolatos AML (t-AML), az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai szerint.
- Életkor ≥60 év, kiújult/refrakter AML-rel legalább egy terápiás vonalra. Azok a korábbi MDS-ben szenvedő betegek is jogosultak lesznek, akik hipometilezőszeres kezelés alatt AML-be fejlődtek.
- 18-59 éves korig kiújult/refrakter AML-ben szenvedő betegek legalább két intenzív indukciós kemoterápiára, vagy egy terápiasorra, ha nem ítélik megfelelőnek további intenzív kemoterápiára.
- 18 éves vagy idősebb, kiújult AML-ben szenvedő betegek allogén hematopoietikus sejttranszplantációt követően, ha nem ítélik megfelelőnek további intenzív kemoterápiára.
- Kimutatható CD33 expresszió AML blasztokon, áramlási citometriával megerősítve.
- Karnofsky teljesítmény státusz ≥ 60 (vagy Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménypontszáma (PS) 2 vagy kevesebb).
A szervrendszer megfelelő működése az alábbiak szerint:
- Összes bilirubin ≤ a normál felső határának 2-szerese (ULN), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának.
- A szérum kreatinin ≤ 2 vagy a szérum kreatinin clearance ≤ 1,5 x ULN.
- Kiindulási EKG korrigált QT-intervallumtal (QTcF) ≤ 450 ms.
A nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, nem szoptathatnak, és negatív terhességi tesztet kell végezniük az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképesek. A férfi betegnek kerülnie kell a női partner teherbe ejtését.
Nem ismert, hogy ez a kezelés milyen hatással van az emberi terhességre vagy az embrió vagy magzat fejlődésére. Ezért a vizsgálatban részt vevő nőbetegeknek kerülniük kell a teherbeesést, a férfi betegeknek pedig kerülniük kell a női partner teherbe ejtését. A nem sterilizált, reproduktív korú nőbetegeknek és férfi betegeknek hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk meghatározott időszakokban a vizsgálati kezelés alatt és után, az alábbiak szerint.
A nőbetegeknek meg kell felelniük az alábbiak egyikének:
- A szűrővizsgálat előtt legalább egy évvel posztmenopauzás, ill
- Műtétileg steril, ill
- Ha fogamzóképes korúak, vállalják, hogy két hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő három hónapig, ÉS
- Ezenkívül be kell tartania bármely kezelés-specifikus terhességmegelőző program irányelveit, ha vannak, vagy
- Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, ovuláció utáni módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)
A férfi betegeknek még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), el kell fogadniuk a következők egyikét:
- Hatékony akadálymentes fogamzásgátlás gyakorlása a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és az utolsó vizsgálati gyógyszeradag után 90 napig, VAGY
- Ezenkívül be kell tartania bármely kezelés-specifikus terhességmegelőző program irányelveit, ha alkalmazható, VAGY
- Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
- Képes megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó az aláírására.
Kizárási kritériumok:
- Akut promielocitás leukémia (APL).
Korábbi kemoterápia, sugárterápia vagy vizsgálati szer 14 napon belül, vagy a vizsgálatba való belépéstől számított öt felezési időn belül.
- Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk az előző kezelés mellékhatásaiból.
- A hidroxi-karbamid alkalmazása leukoredukcióra az adagolás megkezdése előtt megengedett.
- Hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HCT) a felvételt követő 60 napon belül, vagy a vénaelzáródásos betegség (VOD) bizonyítéka a transzplantáció után bármikor, vagy szisztémás immunszuppresszív terápiát igénylő aktív graft versus-host betegség.
- Életveszélyes betegség, amely nem kapcsolódik az AML-hez, vagy bármilyen súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegség, amely potenciálisan megzavarhatja a vizsgálatban való részvételt.
- Aktív és kontrollálatlan humán immundeficiencia vírus (HIV), vagy krónikus hepatitis B vagy Hepatitis C.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: KEZELÉS
- Kiosztás: NON_RANDOMIZÁLT
- Beavatkozó modell: EGYMÁS UTÁNI
- Maszkolás: EGYIK SEM
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
KÍSÉRLETI: Pracinostat 45 mg gemtuzumab ozogamicinnel
|
GO 3 mg/m^2 az 1., 4. és 7. napon Fenntartás: 2mg/m2 intravénás beadás az 1. napon, 28 napos ciklusban.
Más nevek:
Indukció: 45 mg szájon át adva heti 3 napon, 48 óra elteltével az adagolások között (pl. hétfőn, szerdán és pénteken) három egymást követő héten, majd 1 hét pihenő következik, 28 napos ciklusokban.
|
|
KÍSÉRLETI: Pracinostat 60 mg gemtuzumab ozogamicinnel
3+3 elrendezést fogunk alkalmazni a pracinosztát biztonságos dózisának meghatározására rögzített dózisú GO-val kombinálva. Ha az első három betegnél nincs DLT, a pracinosztát adagját 60 mg-ra emelik. A következő dózisszintre való emelés csak azután történik meg, hogy a harmadik beteget az előző dózisszinten 28 napig megfigyelték, és nem észleltek DLT-t. Ha van 1 DLT, további 3 beteget vizsgálnak meg ugyanazon a dózisszinten. Ha 3 vagy 6 betegnél ≥ 2 DLT van, a vizsgálat felfüggesztésre kerül. Ha az első 3 vagy 6 betegnél < 2 DLT van, a pracinosztát adagját 60 mg-ra emelik. Ha az első 3 betegnél nincs DLT 60 mg-os dózis mellett, további 3 beteget vonnak be, hogy biztosítsák 6 beteg kezelését az MTD-n. |
GO 3 mg/m^2 az 1., 4. és 7. napon Fenntartás: 2mg/m2 intravénás beadás az 1. napon, 28 napos ciklusban.
Más nevek:
Eszkaláció: 60 mg szájon át adva a hét három napján, 48 óra elteltével az adagolások között (például hétfőn, szerdán és pénteken) három egymást követő héten, majd egy hét pihenő következik, 28 napos ciklusokban.
|
|
KÍSÉRLETI: Gemtuzumab Ozogamicin Monoterápia karbantartás
A választ csontvelő-biopsziával értékeljük a 28. napon. A legalább részleges remissziót elérő betegeknek legfeljebb 5 ciklus fenntartó terápiát ajánlanak. A karbantartást legkésőbb az első indukció után 42 nappal el kell kezdeni. **Gemtuzumab Ozogamicin Fenntartó kezelés: 2 mg/m^2 intravénás beadás az 1. napon, 28 napos ciklusban. |
GO 2 mg/m^2 a 28 napos ciklus 1. napján.
Más nevek:
|
|
KÍSÉRLETI: Pracinostat with Gemtuzumab Ozogamicin karbantartás
A választ csontvelő-biopsziával értékeljük a 28. napon. A legalább részleges remissziót elérő betegeknek legfeljebb 5 ciklus fenntartó terápiát ajánlanak. A karbantartást legkésőbb az első indukció után 42 nappal el kell kezdeni.
|
Indukció: 45 mg szájon át adva heti 3 napon, 48 óra elteltével az adagolások között (pl. hétfőn, szerdán és pénteken) három egymást követő héten, majd 1 hét pihenő következik, 28 napos ciklusokban.
GO 2 mg/m^2 a 28 napos ciklus 1. napján.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Azon alanyok száma, akiknél dóziskorlátozó toxicitás jelentkezik.
Időkeret: Az első 28 napos ciklus
|
A pracinosztát maximális tolerált (MTD) dózisa a fix dózisú GO indukcióval kombinálva a 3+3 tervezési szabályok alapján kerül meghatározásra.
Ha az első három betegnél nincs dóziskorlátozó toxicitás (DLT), a pracinosztát adagját 60 mg-ra emelik.
A következő dózisszintre való emelés csak azután történik meg, hogy a harmadik beteget az előző dózisszinten 28 napig megfigyelték, és nem észleltek DLT-t.
Ha van 1 DLT, további 3 beteget vizsgálnak meg ugyanazon a dózisszinten.
Ha három vagy hat betegnél ≥ 2 DLT van, a vizsgálat felfüggesztésre kerül.
Ha az első három vagy hat betegnél < 2 DLT van, a pracinosztát adagját 60 mg-ra emelik.
Ha a 60 mg-os első három betegnél nincs DLT, további három beteget vonnak be annak biztosítására, hogy hat beteget kezeljenek az MTD-n.
|
Az első 28 napos ciklus
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A hat hónapot túlélő alanyok száma.
Időkeret: 6 hónap
|
A hat hónapos életben lévő alanyok száma.
|
6 hónap
|
|
A 6 hónapos progressziómentes tantárgyak száma.
Időkeret: 6 hónap
|
Az IWG határozza meg.
|
6 hónap
|
|
A teljes választ adó alanyok száma.
Időkeret: 28. nap
|
A teljes válasz 5%-nál kisebb csontvelői blastok esetén ≥1000/l abszolút neutrofilszámmal és ≥100 000/ml trombocitaszámmal definiálható.
|
28. nap
|
|
Azon alanyok száma, akiknek teljes válaszreakciója hiányos szám-visszaállítással (CRi).
Időkeret: 28. nap
|
A CRi a vérlemezke-visszanyerés vagy a neutrofil regeneráció nélküli CR-ként definiálható.
Ezt úgy határozzuk meg, mint 5% alatti csontvelő-blasztok, ahol az abszolút neutrofilszám <1000/μL VAGY a vérlemezkeszám <100 000/μL.
|
28. nap
|
|
A részleges remisszióban (PR) szenvedő alanyok száma.
Időkeret: 28. nap
|
A részleges remissziót (PR) úgy határozzák meg, hogy a csontvelőben a blasztok százalékos aránya legalább 50%-kal 25% alá csökken.
és normalizált vérkép (ANC>1000, trombocita>100 000/ml).
|
28. nap
|
|
A morfológiai leukémia-mentes állapotú (MLFS) alanyok száma.
Időkeret: 28. nap
|
Az MLFS <5% csontvelői blasztok, abszolút neutrofilszám <1000/μL ÉS thrombocyta <100 000/μL.
|
28. nap
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (TÉNYLEGES)
Elsődleges befejezés (TÉNYLEGES)
A tanulmány befejezése (TÉNYLEGES)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (TÉNYLEGES)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (TÉNYLEGES)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- PRO 33922
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .