Pracinostat og Gemtuzumab Ozogamicin (PraGO) hos pasienter med residiverende/refraktær akutt myeloid leukemi
Pracinostat i kombinasjon med Gemtuzumab Ozogamicin (PraGO) hos pasienter med residiverende/refraktær akutt myeloid leukemi (AML)
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Tilbakefallende/Refraktær AML (RR-AML) er en alvorlig medisinsk tilstand der totalt sett mindre enn 10 % overlever utover fem år. Blant RR-AML-pasienter som ikke er kvalifisert for intensiv kjemoterapi, er dette problemet forstørret, og overlevelse måles i måneder. Derfor er det et presserende behov for mer effektive og tolerable behandlinger for RR-AML.
Majoriteten av AML uttrykker klyngen av differensiering 33 (CD33) overflateantigen. Gemtuzumab Ozogamicin (GO) er et rekombinant, humanisert anti-CD33 monoklonalt antistoff kovalent knyttet til det cytotoksiske antitumorantibiotikumet calicheamicin. GO binder seg til CD33-antigenet på AML-celler og danner et kompleks som internaliseres, noe som resulterer i intracellulær levering av calicheamicin. Calicheamicin binder seg deretter til DNA i det mindre sporet, noe som oppfordrer til DNA-dobbeltrådbrudd og utløser celledød. GO ble nylig godkjent av FDA for pasienter med AML som ikke tåler intensiv kjemoterapi, og fikk i tillegg FDA-godkjenning i RR-AML-innstillingen på grunnlag av en beskjeden fullstendig respons (CR) rate på 26 % [95 % konfidensintervall (CI) 16 -40 %].
Etterforskerne studerer om tilsetningen av Histone deacetylase (HDAC)-hemmeren pracinostat til GO er trygt og effektivt. HDAC spiller en viktig rolle i transkripsjonsregulering og i patogenesen av kreft. HDAC-hemmere induserer histonhyperacetylering, noe som resulterer i en åpen kromatinstruktur og gjenoppretter transkripsjon av kritisk stillede gener. Ved AML har tidlige kliniske studier med enkeltmiddel Pracinostat vist potensiell aktivitet mot sykdommen.
I sammenheng med GO, antar etterforskerne at HDAC-hemming potensielt kan synergi med GO for å forbedre responsen mot AML. Gjennom HDAC-hemmingsmediert histonavvikling, kan åpent kromatin tillate økt DNA-levering av calicheamicin i AML-blaster og økt apoptose. Videre tyder prekliniske data på at HDAC-hemming også kan øke CD33-ekspresjonen i myeloide leukemiceller, og dermed tillate økt GO-binding til AML-blaster. Dette er grunnlaget for kombinasjonen av disse midlene.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Forente stater, 53226
- Froedtert Hospital & the Medical College of Wisconsin
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Morfologisk dokumentert AML eller sekundær AML [fra tidligere tilstander som myelodysplastisk syndrom (MDS), myeloproliferativ neoplasma (MPN)] eller terapirelatert AML (t-AML), som definert av Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier.
- Alder ≥60 år, med tilbakefall/refraktær AML til minst én behandlingslinje. Pasienter med antecedent MDS som progredierte til AML mens de var i behandling med hypometylerende midler vil også være kvalifisert.
- Alder 18-59 år med residiverende/refraktær AML til minst to linjer med intensiv induksjonskjemoterapi, eller én behandlingslinje dersom det anses uegnet for ytterligere intensiv kjemoterapi.
- Pasienter i alderen 18 år eller eldre med residiverende AML etter allogen hematopoetisk celletransplantasjon, dersom de anses som uegnet for ytterligere intensiv kjemoterapi.
- Detekterbart CD33-ekspresjon på AML-blaster bekreftet ved flowcytometri.
- Karnofsky ytelsesstatus ≥ 60 (eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score (PS) på 2 eller mindre).
Tilstrekkelig organsystemfunksjon som skissert nedenfor:
- Total bilirubin ≤ 2 x øvre normalgrense (ULN), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
- Serumkreatinin ≤ 2 eller en serumkreatininclearance ≤ 1,5 x ULN.
- Baseline EKG med QT-intervall korrigert (QTcF) ≤ 450ms.
Kvinner bør bruke adekvat prevensjon, bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering dersom de er i fertil alder. Mannlige pasienter bør unngå å impregnere en kvinnelig partner.
Det er ikke kjent hvilke effekter denne behandlingen har på menneskelig graviditet eller utvikling av embryoet eller fosteret. Derfor bør kvinnelige pasienter som deltar i denne studien unngå å bli gravide, og mannlige pasienter bør unngå å impregnere en kvinnelig partner. Ikke-steriliserte kvinnelige pasienter i reproduktiv alder og mannlige pasienter bør bruke effektive prevensjonsmetoder gjennom definerte perioder under og etter studiebehandling som spesifisert nedenfor.
Kvinnelige pasienter må oppfylle ett av følgende:
- Postmenopausal i minst ett år før screeningbesøket, eller
- Kirurgisk steril, eller
- Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere to effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til tre måneder etter siste dose av studiemedikamentet, OG
- Må også følge retningslinjene for ethvert behandlingsspesifikt graviditetsforebyggende program, hvis aktuelt, eller
- Enig å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status etter vasektomi), må godta ett av følgende:
- Bruk effektiv barriereprevensjon under hele studiens behandlingsperiode og gjennom 90 dager etter siste studiemedikamentdose, ELLER
- Må også følge retningslinjene for ethvert behandlingsspesifikt graviditetsforebyggende program, hvis aktuelt, ELLER
- Enig å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
- Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det.
Ekskluderingskriterier:
- Akutt promyelocytisk leukemi (APL).
Tidligere kjemoterapi, strålebehandling eller etterforskningsmiddel innen 14 dager, eller innen fem halveringstider fra studiestart.
- Forsøkspersonene må ha kommet seg etter bivirkninger fra tidligere behandling.
- Bruk av hydroksyurea for leukoreduksjon før start av dosering er tillatt.
- Hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HCT) innen 60 dager etter registrering, eller bevis på veno-okklusiv sykdom (VOD) når som helst etter transplantasjon, eller aktiv graft-versus-vert-sykdom som krever systemisk immunsuppressiv terapi.
- Livstruende sykdom som ikke er relatert til AML, eller enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som potensielt kan forstyrre deltakelsen i denne studien.
- Aktivt og ukontrollert humant immunsviktvirus (HIV), eller kronisk hepatitt B eller hepatitt C.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
- Intervensjonsmodell: SEKVENSIAL
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Pracinostat 45 mg med Gemtuzumab Ozogamicin
|
GO 3 mg/m^2 på dag 1, 4 og 7 Vedlikehold: 2 mg/m2 intravenøs administrering på dag 1, i en 28-dagers syklus.
Andre navn:
Induksjon: 45 mg administrert oralt 3 dager i uken med 48 timer mellom dosering (f.eks. mandag, onsdag og fredag) i tre påfølgende uker, etterfulgt av 1 ukes hvile, i 28-dagers sykluser.
|
|
EKSPERIMENTELL: Pracinostat 60 mg med Gemtuzumab Ozogamicin
Vi vil bruke et 3+3 design for å bestemme den sikre dosen av pracinostat i kombinasjon med fast dose GO. Hvis det ikke er noen DLT hos de tre første pasientene, vil dosen av pracinostat økes til 60 mg. Opptrapping til neste dosenivå gjøres først etter at den tredje pasienten på det forrige dosenivået har blitt observert i 28 dager, og ingen DLT-er ble observert. Hvis det er 1 DLT, vil ytterligere 3 pasienter bli testet på samme dosenivå. Hvis det er ≥ 2 DLT hos 3 eller 6 pasienter, vil studien settes på vent. Hvis det er < 2 DLT hos de første 3 eller 6 pasientene, vil dosen av pracinostat økes til 60 mg. Hvis det ikke er noen DLT hos de første 3 pasientene på 60 mg, vil ytterligere 3 pasienter bli registrert for å sikre at 6 pasienter blir behandlet ved MTD. |
GO 3 mg/m^2 på dag 1, 4 og 7 Vedlikehold: 2 mg/m2 intravenøs administrering på dag 1, i en 28-dagers syklus.
Andre navn:
Eskalering: 60 mg administrert oralt tre dager i uken med 48 timer mellom dosering (f.eks. mandag, onsdag og fredag) i tre påfølgende uker, etterfulgt av én ukes hvile, i 28-dagers sykluser.
|
|
EKSPERIMENTELL: Gemtuzumab Ozogamicin Monoterapi Vedlikehold
Responsen vil bli vurdert gjennom benmargsbiopsi på dag 28. Pasienter som oppnår minst en delvis remisjonsmarg vil bli tilbudt opptil 5 sykluser med vedlikeholdsbehandling. Vedlikehold bør starte senest 42 dager etter første induksjon. **Gemtuzumab Ozogamicin Vedlikehold: 2 mg/m^2 intravenøs administrering på dag 1, i en 28-dagers syklus. |
GO 2 mg/m^2 på dag 1 av en 28-dagers syklus.
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Pracinostat med Gemtuzumab Ozogamicin Vedlikehold
Responsen vil bli vurdert gjennom benmargsbiopsi på dag 28. Pasienter som oppnår minst en delvis remisjonsmarg vil bli tilbudt opptil 5 sykluser med vedlikeholdsbehandling. Vedlikehold bør starte senest 42 dager etter første induksjon.
|
Induksjon: 45 mg administrert oralt 3 dager i uken med 48 timer mellom dosering (f.eks. mandag, onsdag og fredag) i tre påfølgende uker, etterfulgt av 1 ukes hvile, i 28-dagers sykluser.
GO 2 mg/m^2 på dag 1 av en 28-dagers syklus.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall personer som opplever en dosebegrensende toksisitet.
Tidsramme: Første 28-dagers syklus
|
Maksimal tolerert (MTD) dose av pracinostat i kombinasjon med fast dose GO-induksjon vil bli bestemt av 3+3-designreglene.
Hvis det ikke er dosebegrensende toksisiteter (DLT) hos de tre første pasientene, vil dosen av pracinostat økes til 60 mg.
Opptrapping til neste dosenivå gjøres først etter at den tredje pasienten på det forrige dosenivået har blitt observert i 28 dager, og ingen DLT-er ble observert.
Hvis det er 1 DLT, vil ytterligere 3 pasienter bli testet på samme dosenivå.
Hvis det er ≥ 2 DLT hos tre eller seks pasienter, vil studien bli satt på vent.
Hvis det er < 2 DLT hos de første tre eller seks pasientene, vil dosen av pracinostat økes til 60 mg.
Hvis det ikke er noen DLT hos de tre første pasientene på 60 mg, vil ytterligere tre pasienter bli registrert for å sikre at seks pasienter blir behandlet ved MTD.
|
Første 28-dagers syklus
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall forsøkspersoner som overlever ved seks måneder.
Tidsramme: 6 måneder
|
Antall forsøkspersoner i live ved seks måneder.
|
6 måneder
|
|
Antall fag progresjonsfritt ved 6 måneder.
Tidsramme: 6 måneder
|
Definert av IWG.
|
6 måneder
|
|
Antall emner med fullstendig respons.
Tidsramme: Dag 28
|
En fullstendig respons vil bli definert som benmargsblaster <5 % med absolutt nøytrofiltall ≥1000/l og blodplater ≥100 000/ml.
|
Dag 28
|
|
Antall forsøkspersoner med fullstendig respons med ufullstendig tellingsgjenoppretting (CRi).
Tidsramme: Dag 28
|
CRi er definert som CR uten blodplategjenvinning eller nøytrofilgjenvinning.
Dette vil bli definert som benmargsblaster <5 % med absolutt nøytrofiltall <1000/μL ELLER blodplater <100 000/μL.
|
Dag 28
|
|
Antall forsøkspersoner med delvis remisjon (PR).
Tidsramme: Dag 28
|
Partiell remisjon (PR) er definert ved en reduksjon på 50 % eller mer i prosentandelen av blaster til mindre enn 25 % i benmargen.
og normaliserte blodverdier (ANC>1000, blodplater>100.000/ml).
|
Dag 28
|
|
Antall personer med morfologisk leukemi-fri tilstand (MLFS).
Tidsramme: Dag 28
|
MLFS er benmargsblaster <5 % med absolutt nøytrofiltall <1000/μL OG blodplater <100 000/μL.
|
Dag 28
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (FAKTISKE)
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (FAKTISKE)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- PRO 33922
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .