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Pracinostat et gemtuzumab ozogamicine (PraGO) chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire

27 juin 2022 mis à jour par: Sameem M. Abedin, MD, Medical College of Wisconsin

Pracinostat en association avec le gemtuzumab ozogamicine (PraGO) chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) récidivante/réfractaire

Il s'agit d'une étude clinique prospective monocentrique de phase 1 visant à déterminer la dose maximale tolérée et l'innocuité de l'association de gemtuzumab ozogamicine (GO) et de pracinostat (P) chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La LAM récidivante/réfractaire (RR-LAM) est une affection médicale grave où, dans l'ensemble, moins de 10 % survivent au-delà de cinq ans. Chez les patients RR-AML non éligibles à une chimiothérapie intensive, ce problème est amplifié et la survie est mesurée en mois. Par conséquent, il existe un besoin urgent de thérapies plus efficaces et tolérables pour la RR-AML.

La majorité des LAM expriment l'antigène de surface du cluster de différenciation 33 (CD33). Le gemtuzumab ozogamicine (GO) est un anticorps monoclonal anti-CD33 humanisé recombinant lié par covalence à l'antibiotique antitumoral cytotoxique calichéamicine. GO se lie à l'antigène CD33 sur les cellules AML formant un complexe qui est internalisé, entraînant la délivrance intracellulaire de calichéamicine. La calichéamicine se lie alors à l'ADN dans le sillon mineur, provoquant des cassures double brin de l'ADN et déclenchant la mort cellulaire. GO a récemment été approuvé par la FDA pour les patients atteints de LAM qui ne peuvent pas tolérer une chimiothérapie intensive, et a également reçu l'approbation de la FDA dans le cadre de la RR-AML sur la base d'un taux de réponse complète (RC) modeste de 26 % [intervalle de confiance (IC) à 95 % 16 -40%].

Les chercheurs étudient si l'ajout du pracinostat, inhibiteur de l'histone désacétylase (HDAC), au GO est sûr et efficace. Les HDAC jouent un rôle important dans la régulation de la transcription et dans la pathogenèse du cancer. Les inhibiteurs d'HDAC induisent une hyperacétylation des histones, ce qui entraîne une structure de chromatine ouverte et restaure la transcription de gènes au silence critique. Dans la LAM, les premiers essais cliniques utilisant le seul agent Pracinostat ont démontré une activité potentielle contre la maladie.

Dans le contexte de GO, les chercheurs émettent l'hypothèse que l'inhibition de l'HDAC pourrait potentiellement entrer en synergie avec GO pour améliorer la réponse contre l'AML. Grâce à l'inhibition de l'HDAC médiée par le déroulement des histones, la chromatine ouverte pourrait permettre une libération accrue d'ADN de calichéamicine dans les blastes AML et une apoptose accrue. De plus, les données précliniques suggèrent que l'inhibition de l'HDAC pourrait également augmenter l'expression de CD33 dans les cellules de leucémie myéloïde, permettant ainsi une liaison accrue de GO aux blastes AML. C'est la base de la combinaison de ces agents.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

14

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
        • Froedtert Hospital & the Medical College of Wisconsin

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. LAM ou LAM secondaire morphologiquement documentée [provenant d'affections antérieures telles que le syndrome myélodysplasique (SMD), le néoplasme myéloprolifératif (MPN)] ou la LAM liée au traitement (t-AML), telle que définie par les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
  2. Âge ≥ 60 ans, avec LAM en rechute/réfractaire à au moins une ligne de traitement. Les patients avec un antécédent de SMD qui ont évolué vers une LAM alors qu'ils suivaient un traitement par agent hypométhylant seront également éligibles.
  3. Âge 18-59 ans avec AML en rechute / réfractaire à au moins deux lignes de chimiothérapie d'induction intensive, ou une ligne de traitement si elle est jugée inadaptée à une chimiothérapie intensive supplémentaire.
  4. Patients âgés de 18 ans ou plus atteints de LAM en rechute après une allogreffe de cellules hématopoïétiques, s'ils sont jugés inadaptés à une chimiothérapie intensive supplémentaire.
  5. Expression CD33 détectable sur les blastes AML confirmée par cytométrie en flux.
  6. Statut de performance de Karnofsky ≥ 60 (ou score de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins).

  7. Fonction adéquate du système organique, comme indiqué ci-dessous :

    • Bilirubine totale ≤ 2 x limite supérieure de la normale (LSN), aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN.
    • Créatinine sérique ≤ 2 ou clairance de la créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN.
    • ECG de base avec intervalle QT corrigé (QTcF) ≤ 450 ms.

  8. Les femmes doivent utiliser une contraception adéquate, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer. Le patient masculin doit éviter d'imprégner une partenaire féminine.

    On ne sait pas quels effets ce traitement a sur la grossesse humaine ou le développement de l'embryon ou du fœtus. Par conséquent, les patientes participant à cette étude doivent éviter de devenir enceintes et les patients de sexe masculin doivent éviter de féconder une partenaire féminine. Les patientes non stérilisées en âge de procréer et les patients masculins doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant des périodes définies pendant et après le traitement de l'étude, comme spécifié ci-dessous.

    Les patientes doivent répondre à l'un des critères suivants :

    • Postménopause depuis au moins un an avant la visite de dépistage, ou
    • Chirurgicalement stérile, ou
    • S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer deux méthodes de contraception efficaces à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à trois mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ET
    • Doit également se conformer aux directives de tout programme de prévention de la grossesse spécifique au traitement, le cas échéant, ou
    • Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulatoires] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

    Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, l'état après la vasectomie), doivent accepter l'un des éléments suivants :

    • Pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose de médicament à l'étude, OU
    • Doit également se conformer aux directives de tout programme de prévention de la grossesse spécifique au traitement, le cas échéant, OU
    • Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
  9. Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et volonté de le signer.

Critère d'exclusion:

  1. Leucémie aiguë promyélocytaire (LAP).

  2. Chimiothérapie, radiothérapie ou agent expérimental antérieurs dans les 14 jours ou dans les cinq demi-vies suivant l'entrée dans l'étude.

    • Les sujets doivent avoir récupéré des effets secondaires d'un traitement antérieur.
    • L'utilisation d'hydroxyurée pour la réduction leucocytaire avant le début du traitement est autorisée.
  3. Transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HCT) dans les 60 jours suivant l'inscription, ou preuve de maladie veino-occlusive (VOD) à tout moment après la greffe, ou maladie active du greffon contre l'hôte nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique.
  4. Maladie potentiellement mortelle non liée à la LAM, ou toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait potentiellement interférer avec la participation à cette étude.
  5. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) actif et non contrôlé, ou hépatite B chronique, ou hépatite C.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: SÉQUENTIEL
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Pracinostat 45 mg avec Gemtuzumab Ozogamicine
  • Induction du gemtuzumab ozogamicine : GO 3 mg/m^2 les jours 1, 4 et 7
  • Pracinostat Induction : 45 mg administrés par voie orale 3 jours par semaine avec 48 heures d'intervalle pendant 3 semaines consécutives, suivies d'une semaine de repos, en cycles de 28 jours. Nous utiliserons une conception 3 + 3 pour déterminer la dose sûre de pracinostat en combinaison avec une dose fixe de GO. S'il n'y a pas de DLT chez les trois premiers patients, la dose de pracinostat sera augmentée à 60 mg. L'escalade vers le niveau de dose suivant ne sera effectuée qu'après que le troisième patient au niveau de dose précédent a été observé pendant 28 jours et qu'aucun DLT n'a été remarqué. S'il y a 1 DLT, 3 patients supplémentaires seront testés au même niveau de dose. S'il y a ≥ 2 DLT chez 3 ou 6 patients, l'étude sera mise en attente. S'il y a < 2 DLT chez les 3 ou 6 premiers patients, la dose de pracinostat sera augmentée à 60 mg. S'il n'y a pas de DLT chez les 3 premiers patients à 60 mg, 3 patients supplémentaires seront recrutés pour s'assurer que 6 patients sont traités au MTD.
Médicament: Gemtuzumab Ozogamicine 3 mg/m^2

GO 3 mg/m^2 les jours 1, 4 et 7

Entretien : administration intraveineuse de 2 mg/m2 le jour 1, dans un cycle de 28 jours.

Autres noms:
  • Mylotarg
Médicament: Pracinostat - 45 mg
Induction : 45 mg administrés par voie orale 3 jours par semaine avec 48 heures entre les doses (par exemple, lundi, mercredi et vendredi) pendant trois semaines consécutives, suivies d'une semaine de repos, en cycles de 28 jours.
EXPÉRIMENTAL: Pracinostat 60 mg avec Gemtuzumab Ozogamicine
  • Induction du gemtuzumab ozogamicine : GO 3 mg/m^2 les jours 1, 4 et 7
  • Pracinostat : 60 mg administrés par voie orale 3 jours par semaine avec 48 heures d'intervalle pendant 3 semaines consécutives, suivies d'une semaine de repos, en cycles de 28 jours.

Nous utiliserons une conception 3 + 3 pour déterminer la dose sûre de pracinostat en combinaison avec une dose fixe de GO. S'il n'y a pas de DLT chez les trois premiers patients, la dose de pracinostat sera augmentée à 60 mg. L'escalade vers le niveau de dose suivant ne sera effectuée qu'après que le troisième patient au niveau de dose précédent a été observé pendant 28 jours et qu'aucun DLT n'a été remarqué. S'il y a 1 DLT, 3 patients supplémentaires seront testés au même niveau de dose. S'il y a ≥ 2 DLT chez 3 ou 6 patients, l'étude sera mise en attente. S'il y a < 2 DLT chez les 3 ou 6 premiers patients, la dose de pracinostat sera augmentée à 60 mg. S'il n'y a pas de DLT chez les 3 premiers patients à 60 mg, 3 patients supplémentaires seront recrutés pour s'assurer que 6 patients sont traités au MTD.
Médicament: Gemtuzumab Ozogamicine 3 mg/m^2

GO 3 mg/m^2 les jours 1, 4 et 7

Entretien : administration intraveineuse de 2 mg/m2 le jour 1, dans un cycle de 28 jours.

Autres noms:
  • Mylotarg
Médicament: Pracinostat - 60 mg
Escalade : 60 mg administrés par voie orale trois jours par semaine avec 48 heures entre les doses (par exemple, lundi, mercredi et vendredi) pendant trois semaines consécutives, suivies d'une semaine de repos, en cycles de 28 jours.
EXPÉRIMENTAL: Gemtuzumab Ozogamicine Monothérapie Maintenance

La réponse sera évaluée par biopsie de la moelle osseuse au jour 28. Les patients obtenant au moins une rémission partielle de la moelle se verront proposer jusqu'à 5 cycles de traitement d'entretien. L'entretien doit commencer au plus tard 42 jours après l'induction initiale.

** Entretien du gemtuzumab ozogamicine : 2 mg/m^2 par voie intraveineuse le jour 1, dans un cycle de 28 jours.
Médicament: Gemtuzumab Ozogamicine 2 mg/m^2
GO 2 mg/m^2 le jour 1 d'un cycle de 28 jours.
Autres noms:
  • Mylotarg
EXPÉRIMENTAL: Pracinostat avec traitement d'entretien au gemtuzumab ozogamicine

La réponse sera évaluée par biopsie de la moelle osseuse au jour 28. Les patients obtenant au moins une rémission partielle de la moelle se verront proposer jusqu'à 5 cycles de traitement d'entretien. L'entretien doit commencer au plus tard 42 jours après l'induction initiale.

  • Traitement d'entretien du gemtuzumab ozogamicine : 2 mg/m^2 par voie intraveineuse le jour 1, dans un cycle de 28 jours.
  • Pracinostat d'entretien : (en plus du GO, uniquement en cas d'augmentation de la dose d'induction) 45 mg par voie orale 3 jours par semaine avec 48 heures entre les doses, pendant trois semaines consécutives, suivies d'une semaine de repos, dans un cycle de 28 jours.
Médicament: Pracinostat - 45 mg
Induction : 45 mg administrés par voie orale 3 jours par semaine avec 48 heures entre les doses (par exemple, lundi, mercredi et vendredi) pendant trois semaines consécutives, suivies d'une semaine de repos, en cycles de 28 jours.
Médicament: Gemtuzumab Ozogamicine 2 mg/m^2
GO 2 mg/m^2 le jour 1 d'un cycle de 28 jours.
Autres noms:
  • Mylotarg

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Le nombre de sujets subissant une toxicité dose-limitante.
Délai: Premier cycle de 28 jours
La dose maximale tolérée (MTD) de pracinostat en association avec une induction GO à dose fixe sera déterminée par les règles de conception 3+3. S'il n'y a pas de toxicités limitant la dose (DLT) chez les trois premiers patients, la dose de pracinostat sera augmentée à 60 mg. L'escalade vers le niveau de dose suivant ne sera effectuée qu'après que le troisième patient au niveau de dose précédent a été observé pendant 28 jours et qu'aucun DLT n'a été remarqué. S'il y a 1 DLT, 3 patients supplémentaires seront testés au même niveau de dose. S'il y a ≥ 2 DLT chez trois ou six patients, l'étude sera mise en attente. S'il y a < 2 DLT chez les trois ou six premiers patients, la dose de pracinostat sera augmentée à 60 mg. S'il n'y a pas de DLT chez les trois premiers patients à 60 mg, trois patients supplémentaires seront recrutés pour s'assurer que six patients sont traités au MTD.
Premier cycle de 28 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de sujets survivants à six mois.
Délai: 6 mois
Le nombre de sujets vivants à six mois.
6 mois
Nombre de sujets sans progression à 6 mois.
Délai: 6 mois
Défini par l'IWG.
6 mois
Le nombre de sujets avec une réponse complète.
Délai: Jour 28
Une réponse complète sera définie comme des blastes de moelle osseuse < 5 % avec un nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/L et des plaquettes ≥ 100 000/mL.
Jour 28
Le nombre de sujets avec une réponse complète avec une récupération incomplète du comptage (CRi).
Délai: Jour 28
La CRi est définie comme une RC sans récupération plaquettaire ni récupération des neutrophiles. Cela sera défini comme des blastes de moelle osseuse < 5 % avec un nombre absolu de neutrophiles < 1 000/μL OU des plaquettes < 100 000/μL.
Jour 28
Le nombre de sujets en rémission partielle (RP).
Délai: Jour 28
La rémission partielle (RP) est définie par une diminution de 50 % ou plus du pourcentage de blastes à moins de 25 % dans la moelle osseuse. et numération globulaire normalisée (ANC> 1000, plaquettes> 100 000/ml).
Jour 28
Le nombre de sujets avec un état morphologique sans leucémie (MLFS).
Délai: Jour 28
La MLFS correspond aux blastes de moelle osseuse < 5 % avec un nombre absolu de neutrophiles < 1 000/μL ET de plaquettes < 100 000/μL.
Jour 28

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Medical College of Wisconsin

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

24 mai 2019

Achèvement primaire (RÉEL)

5 mai 2021

Achèvement de l'étude (RÉEL)

5 mai 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 février 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 février 2019

Première publication (RÉEL)

21 février 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

30 juin 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

27 juin 2022

Dernière vérification

1 juin 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PRO 33922

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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