Pracinostat e Gemtuzumab Ozogamicina (PraGO) em pacientes com leucemia mielóide aguda recidivante/refratária
Pracinostat em combinação com gemtuzumabe ozogamicina (PraGO) em pacientes com leucemia mielóide aguda recidivante/refratária (LMA)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A LMA recidivante/refratária (RR-AML) é uma condição médica séria em que, no geral, menos de 10% sobrevivem além de cinco anos. Entre os pacientes RR-AML inelegíveis para quimioterapia intensiva, esse problema é ampliado e a sobrevida é medida em meses. Portanto, há uma necessidade urgente de terapias mais eficazes e toleráveis para RR-AML.
A maioria dos AML expressa o antígeno de superfície do grupo de diferenciação 33 (CD33). Gemtuzumab Ozogamicina (GO) é um anticorpo monoclonal anti-CD33 humanizado recombinante ligado covalentemente ao antibiótico citotóxico antitumoral caliqueamicina. GO liga-se ao antígeno CD33 nas células AML formando um complexo que é internalizado, resultando na entrega intracelular de caliqueamicina. A caliqueamicina então se liga ao DNA no sulco menor, incitando quebras na fita dupla do DNA e desencadeando a morte celular. GO foi recentemente aprovado pela FDA para pacientes com LMA que não toleram quimioterapia intensiva e, adicionalmente, recebeu aprovação da FDA no cenário RR-AML com base em uma taxa de resposta completa (CR) modesta de 26% [intervalo de confiança (IC) de 95% 16 -40%].
Os pesquisadores estão estudando se a adição do inibidor de histona desacetilase (HDAC) pracinostat ao GO é segura e eficaz. Os HDACs desempenham um papel importante na regulação da transcrição e na patogênese do câncer. Os inibidores de HDAC induzem a hiperacetilação de histonas, resultando em uma estrutura de cromatina aberta e restaurando a transcrição de genes criticamente silenciados. Na LMA, os primeiros ensaios clínicos usando o agente único Pracinostat demonstraram atividade potencial contra a doença.
No contexto do GO, os investigadores supõem que a inibição do HDAC pode potencialmente sinergizar com o GO para melhorar a resposta contra a LMA. Através do desenrolamento da histona mediado pela inibição de HDAC, a cromatina aberta pode permitir o aumento da distribuição de DNA de caliqueamicina em blastos de AML e aumento da apoptose. Além disso, dados pré-clínicos sugerem que a inibição de HDAC também pode aumentar a expressão de CD33 em células de leucemia mielóide, permitindo assim o aumento da ligação de GO a blastos AML. Esta é a base para a combinação destes agentes.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Froedtert Hospital & the Medical College of Wisconsin
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- LMA documentada morfologicamente ou LMA secundária [de condições anteriores, como síndrome mielodisplásica (SMD), neoplasia mieloproliferativa (MPN)] ou LMA relacionada à terapia (t-AML), conforme definido pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS).
- Idade ≥60 anos, com LMA recidivante/refratária a pelo menos uma linha de terapia. Os pacientes com SMD antecedente que progrediram para LMA durante a terapia com agente hipometilante também serão elegíveis.
- Idade 18-59 anos com LMA recidivante/refratária a pelo menos duas linhas de quimioterapia de indução intensiva, ou uma linha de terapia se considerada inadequada para quimioterapia intensiva adicional.
- Pacientes com 18 anos ou mais com recidiva de LMA após transplante alogênico de células hematopoiéticas, se considerados inadequados para quimioterapia intensiva adicional.
- Expressão de CD33 detectável em blastos AML confirmado por citometria de fluxo.
- Status de desempenho de Karnofsky ≥ 60 (ou pontuação de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou menos).
Função adequada do sistema de órgãos, conforme descrito abaixo:
- Bilirrubina total ≤ 2 x limite superior do normal (LSN), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN.
- Creatinina sérica ≤ 2 ou depuração de creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
- ECG basal com intervalo QT corrigido (QTcF) ≤ 450 ms.
As mulheres devem usar métodos contraceptivos adequados, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar. O paciente do sexo masculino deve evitar engravidar uma parceira.
Não se sabe quais efeitos este tratamento tem na gravidez humana ou no desenvolvimento do embrião ou feto. Portanto, as pacientes do sexo feminino que participam deste estudo devem evitar engravidar e os pacientes do sexo masculino devem evitar engravidar uma parceira. Pacientes do sexo feminino não esterilizadas em idade reprodutiva e pacientes do sexo masculino devem usar métodos eficazes de contracepção por períodos definidos durante e após o tratamento do estudo, conforme especificado abaixo.
Pacientes do sexo feminino devem atender a um dos seguintes:
- Pós-menopausa por pelo menos um ano antes da visita de triagem, ou
- Cirurgicamente estéril ou
- Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar dois métodos eficazes de contracepção desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até três meses após a última dose do medicamento do estudo, E
- Também deve seguir as diretrizes de qualquer programa de prevenção de gravidez específico para tratamento, se aplicável, ou
- Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós vasectomia), devem concordar com um dos seguintes:
- Praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
- Também deve aderir às diretrizes de qualquer programa de prevenção de gravidez específico para tratamento, se aplicável, OU
- Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
- Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e disposição para assiná-lo.
Critério de exclusão:
- Leucemia promielocítica aguda (LPA).
Quimioterapia, radioterapia ou agente investigativo anteriores dentro de 14 dias, ou dentro de cinco meias-vidas da entrada no estudo.
- Os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos colaterais do tratamento anterior.
- É permitido o uso de hidroxiureia para leucorredução antes do início da dosagem.
- Transplante de células-tronco hematopoiéticas (HCT) dentro de 60 dias após a inscrição, ou evidência de doença veno-oclusiva (VOD) a qualquer momento após o transplante, ou doença ativa do enxerto contra o hospedeiro que exija terapia imunossupressora sistêmica.
- Doença com risco de vida não relacionada à LMA, ou qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste estudo.
- Vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo e descontrolado, ou Hepatite B crônica, ou Hepatite C.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: NON_RANDOMIZED
- Modelo Intervencional: SEQUENCIAL
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Pracinostat 45 mg com Gemtuzumabe Ozogamicina
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GO 3 mg/m^2 no dia 1, 4 e 7 Manutenção: administração intravenosa de 2mg/m2 no dia 1, em um ciclo de 28 dias.
Outros nomes:
Indução: 45 mg administrados por via oral 3 dias por semana com 48 horas entre as doses (por exemplo, segunda, quarta e sexta-feira) por três semanas consecutivas, seguidas de 1 semana de descanso, em ciclos de 28 dias.
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EXPERIMENTAL: Pracinostat 60 mg com Gemtuzumabe Ozogamicina
Utilizaremos um desenho 3+3 para determinar a dose segura de pracinostat em combinação com GO de dose fixa. Se não houver DLTs nos três primeiros pacientes, a dose de pracinostat será aumentada para 60 mg. O escalonamento para o próximo nível de dose será feito somente depois que o terceiro paciente no nível de dose anterior for observado por 28 dias e nenhum DLT for notado. Se houver 1 DLT, outros 3 pacientes serão testados no mesmo nível de dose. Se houver ≥ 2 DLTs em 3 ou 6 pacientes, o estudo será suspenso. Se houver < 2 DLTs nos primeiros 3 ou 6 pacientes, a dose de pracinostat será aumentada para 60 mg. Se não houver DLTs nos primeiros 3 pacientes com 60 mg, serão incluídos 3 pacientes adicionais para garantir que 6 pacientes sejam tratados no MTD. |
GO 3 mg/m^2 no dia 1, 4 e 7 Manutenção: administração intravenosa de 2mg/m2 no dia 1, em um ciclo de 28 dias.
Outros nomes:
Escalonamento: 60 mg administrados por via oral três dias por semana com 48 horas entre as doses (por exemplo, segunda, quarta e sexta-feira) por três semanas consecutivas, seguidas de uma semana de descanso, em ciclos de 28 dias.
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EXPERIMENTAL: Manutenção em Monoterapia com Gemtuzumabe Ozogamicina
A resposta será avaliada por meio de biópsia de medula óssea no dia 28. Os pacientes que atingirem pelo menos uma remissão parcial da medula receberão até 5 ciclos de terapia de manutenção. A manutenção deve começar no máximo 42 dias após a indução inicial. **Gemtuzumab Ozogamicina Manutenção: 2 mg/m^2 administração intravenosa no dia 1, em um ciclo de 28 dias. |
GO 2 mg/m^2 no dia 1 de um ciclo de 28 dias.
Outros nomes:
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EXPERIMENTAL: Pracinostat com Gemtuzumab Ozogamicina Manutenção
A resposta será avaliada por meio de biópsia de medula óssea no dia 28. Os pacientes que atingirem pelo menos uma remissão parcial da medula receberão até 5 ciclos de terapia de manutenção. A manutenção deve começar no máximo 42 dias após a indução inicial.
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Indução: 45 mg administrados por via oral 3 dias por semana com 48 horas entre as doses (por exemplo, segunda, quarta e sexta-feira) por três semanas consecutivas, seguidas de 1 semana de descanso, em ciclos de 28 dias.
GO 2 mg/m^2 no dia 1 de um ciclo de 28 dias.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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O número de indivíduos experimentando uma toxicidade limitante da dose.
Prazo: Primeiro ciclo de 28 dias
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A dose máxima tolerada (MTD) de pracinostat em combinação com a indução GO de dose fixa será determinada pelas regras de design 3+3.
Se não houver toxicidades limitantes da dose (DLTs) nos três primeiros pacientes, a dose de pracinostat será aumentada para 60 mg.
O escalonamento para o próximo nível de dose será feito somente depois que o terceiro paciente no nível de dose anterior for observado por 28 dias e nenhum DLT for notado.
Se houver 1 DLT, outros 3 pacientes serão testados no mesmo nível de dose.
Se houver ≥ 2 DLTs em três ou seis pacientes, o estudo será suspenso.
Se houver < 2 DLTs nos primeiros três ou seis pacientes, a dose de pracinostat será aumentada para 60 mg.
Se não houver DLTs nos primeiros três pacientes com 60 mg, três pacientes adicionais serão inscritos para garantir que seis pacientes sejam tratados no MTD.
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Primeiro ciclo de 28 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de indivíduos sobreviventes aos seis meses.
Prazo: 6 meses
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O número de indivíduos vivos aos seis meses.
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6 meses
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Número de sujeitos sem progressão aos 6 meses.
Prazo: 6 meses
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Definido pelo IWG.
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6 meses
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O número de assuntos com uma resposta completa.
Prazo: Dia 28
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Uma resposta completa será definida como blastos de medula óssea <5% com contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/L e plaquetas ≥100.000/mL.
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Dia 28
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O número de indivíduos com resposta completa com recuperação de contagem incompleta (CRi).
Prazo: Dia 28
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CRi é definido como CR sem recuperação de plaquetas ou recuperação de neutrófilos.
Isso será definido como blastos de medula óssea <5% com contagem absoluta de neutrófilos <1000/μL OU plaquetas <100.000/μL.
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Dia 28
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O número de indivíduos com remissão parcial (PR).
Prazo: Dia 28
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A remissão parcial (RP) é definida por uma diminuição de pelo menos 50% ou mais na porcentagem de blastos para menos de 25% na medula óssea.
e hemograma normalizado (ANC>1.000, plaquetas>100.000/ml).
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Dia 28
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O número de indivíduos com estado livre de leucemia morfológica (MLFS).
Prazo: Dia 28
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MLFS é blastos de medula óssea <5% com contagem absoluta de neutrófilos <1000/μL E plaquetas <100.000/μL.
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Dia 28
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (REAL)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PRO 33922
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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