Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Pracinostat a gemtuzumab ozogamicin (PraGO) u pacientů s relabující/refrakterní akutní myeloidní leukémií

27. června 2022 aktualizováno: Sameem M. Abedin, MD, Medical College of Wisconsin

Pracinostat v kombinaci s gemtuzumab ozogamicinem (PraGO) u pacientů s relapsující/refrakterní akutní myeloidní leukémií (AML)

Jedná se o prospektivní jednocentrovou klinickou studii fáze 1 zaměřenou na stanovení maximální tolerované dávky a bezpečnosti kombinace gemtuzumab ozogamicinu (GO) a pracinostatu (P) u pacientů s relabující/refrakterní akutní myeloidní leukémií.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Recidivující/refrakterní AML (RR-AML) je vážný zdravotní stav, kdy celkově méně než 10 % přežívá déle než pět let. U pacientů s RR-AML nezpůsobilých k intenzivní chemoterapii je tento problém ještě větší a přežití se měří v měsících. Existuje tedy naléhavá potřeba účinnějších a snesitelnějších terapií RR-AML.

Většina AML exprimuje shluk povrchového antigenu diferenciace 33 (CD33). Gemtuzumab ozogamicin (GO) je rekombinantní, humanizovaná anti-CD33 monoklonální protilátka kovalentně navázaná na cytotoxické protinádorové antibiotikum calicheamicin. GO se váže na antigen CD33 na buňkách AML a vytváří komplex, který je internalizován, což vede k intracelulárnímu dodání kalicheamicinu. Calicheamicin se poté váže na DNA v malém žlábku, čímž podněcuje zlomy dvou řetězců DNA a spouští buněčnou smrt. GO byla nedávno schválena FDA pro pacienty s AML, kteří netolerují intenzivní chemoterapii, a navíc získala schválení FDA v nastavení RR-AML na základě mírné míry kompletní odpovědi (CR) 26 % [95% interval spolehlivosti (CI) 16 -40 %].

Vyšetřovatelé studují, zda je přidání pracinostatu inhibitoru histonové deacetylázy (HDAC) k GO bezpečné a účinné. HDAC hrají důležitou roli v regulaci transkripce a v patogenezi rakoviny. Inhibitory HDAC indukují hyperacetylaci histonů, což vede k otevřené struktuře chromatinu a obnově transkripce kriticky umlčených genů. U AML prokázaly rané klinické studie s použitím jediné látky Pracinostat potenciální aktivitu proti onemocnění.

V kontextu GO vědci předpokládají, že inhibice HDAC může potenciálně synergizovat s GO, aby se zlepšila odpověď proti AML. Prostřednictvím inhibice HDAC zprostředkovaného odvíjení histonů by otevřený chromatin mohl umožnit zvýšenou dodávku kalicheamicinu DNA do AML blastů a zvýšenou apoptózu. Dále preklinická data naznačují, že inhibice HDAC by mohla také zvýšit expresi CD33 v buňkách myeloidní leukémie, a tím umožnit zvýšenou vazbu GO na blasty AML. To je základem pro kombinaci těchto látek.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

14

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Spojené státy, 53226
        • Froedtert Hospital & the Medical College of Wisconsin

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Morfologicky dokumentovaná AML nebo sekundární AML [z předchozích stavů, jako je myelodysplastický syndrom (MDS), myeloproliferativní novotvar (MPN)] nebo AML související s léčbou (t-AML), jak je definováno kritérii Světové zdravotnické organizace (WHO).
  2. Věk ≥60 let, s relabující/refrakterní AML na alespoň jednu linii terapie. Vhodné budou také pacienti s předchozím MDS, kteří progredovali do AML během léčby hypometylačními látkami.
  3. Věk 18-59 let s relabující/refrakterní AML na alespoň dvě linie intenzivní indukční chemoterapie nebo jednu linii terapie, pokud je považována za nevhodnou pro další intenzivní chemoterapii.
  4. Pacienti ve věku 18 let nebo starší s relapsem AML po alogenní transplantaci krvetvorných buněk, pokud jsou považováni za nevhodné pro další intenzivní chemoterapii.
  5. Detekovatelná exprese CD33 na AML blastech potvrzená průtokovou cytometrií.
  6. Karnofského výkonnostní stav ≥ 60 (nebo výkonnostní skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) (PS) 2 nebo méně).

  7. Přiměřená funkce orgánového systému, jak je uvedeno níže:

    • Celkový bilirubin ≤ 2 x horní hranice normy (ULN), aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
    • Sérový kreatinin ≤ 2 nebo clearance kreatininu v séru ≤ 1,5 x ULN.
    • Základní EKG s korigovaným QT intervalem (QTcF) ≤ 450 ms.

  8. Ženy by měly používat vhodnou antikoncepci, neměly by kojit a musí mít před zahájením podávání negativní těhotenský test, pokud jsou ve fertilním věku. Mužský pacient by se měl vyvarovat oplodnění partnerky.

    Není známo, jaké účinky má tato léčba na lidské těhotenství nebo vývoj embrya nebo plodu. Pacientky účastnící se této studie by se proto měly vyvarovat otěhotnění a muži by se měli vyvarovat oplodnění partnerky. Nesterilizované pacientky v reprodukčním věku a muži by měli používat účinné metody antikoncepce po definovaná období během studie a po léčbě, jak je uvedeno níže.

    Pacientky musí splňovat jednu z následujících podmínek:

    • Postmenopauzální minimálně jeden rok před screeningovou návštěvou, popř
    • Chirurgicky sterilní, popř
    • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasí s tím, že budou praktikovat dvě účinné metody antikoncepce od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu do tří měsíců po poslední dávce studovaného léku, A
    • Musí také dodržovat pokyny jakéhokoli programu prevence těhotenství specifického pro léčbu, pokud je to vhodné, popř
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

    Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s jedním z následujících:

    • Praktikujte účinnou bariérovou antikoncepci během celého studijního období léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
    • Musí také dodržovat pokyny jakéhokoli programu prevence těhotenství specifického pro léčbu, pokud je to vhodné, NEBO
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
  9. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat.

Kritéria vyloučení:

  1. Akutní promyelocytární leukémie (APL).

  2. Předchozí chemoterapie, radioterapie nebo vyšetřovací činidlo do 14 dnů nebo do pěti poločasů od vstupu do studie.

    • Subjekty se musí zotavit z vedlejších účinků předchozí léčby.
    • Použití hydroxymočoviny pro leukoredukci před zahájením dávkování je povoleno.
  3. Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HCT) do 60 dnů od zařazení nebo průkaz venookluzivní choroby (VOD) kdykoli po transplantaci nebo aktivní reakce štěpu proti hostiteli vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu.
  4. Život ohrožující onemocnění nesouvisející s AML nebo jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by mohlo potenciálně narušovat účast v této studii.
  5. Aktivní a nekontrolovaný virus lidské imunodeficience (HIV) nebo chronická hepatitida B nebo hepatitida C.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: LÉČBA
  • Přidělení: NON_RANDOMIZED
  • Intervenční model: SEKVENČNÍ
  • Maskování: ŽÁDNÝ

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
EXPERIMENTÁLNÍ: Pracinostat 45 mg s gemtuzumab ozogamicinem
  • Indukce gemtuzumab ozogamicinu: GO 3 mg/m^2 v den 1, 4 a 7
  • Indukce Pracinostatem: 45 mg podávaných perorálně 3 dny v týdnu se 48 hodinami mezi dávkami po dobu 3 po sobě jdoucích týdnů, po nichž následuje 1 týden přestávka, ve 28denních cyklech. Ke stanovení bezpečné dávky pracinostatu v kombinaci s fixní dávkou GO použijeme návrh 3+3. Pokud u prvních tří pacientů nejsou žádné DLT, dávka pracinostatu se zvýší na 60 mg. Eskalace na další úroveň dávky bude provedena až poté, co byl třetí pacient na předchozí úrovni dávky pozorován po dobu 28 dnů a nebyly zaznamenány žádné DLT. Pokud existuje 1 DLT, budou testováni další 3 pacienti se stejnou úrovní dávky. Pokud jsou ≥ 2 DLT u 3 nebo 6 pacientů, studie bude pozastavena. Pokud jsou u prvních 3 nebo 6 pacientů < 2 DLT, dávka pracinostatu bude zvýšena na 60 mg. Pokud u prvních 3 pacientů v dávce 60 mg nejsou žádné DLT, budou zařazeni další 3 pacienti, aby bylo zajištěno, že 6 pacientů bude léčeno na MTD.
Lék: Gemtuzumab ozogamicin 3 mg/m^2

GO 3 mg/m^2 v den 1, 4 a 7

Udržování: 2 mg/m2 intravenózní podání 1. den ve 28denním cyklu.

Ostatní jména:
  • Mylotarg
Lék: Pracinostat - 45 mg
Indukce: 45 mg podávaných perorálně 3 dny v týdnu se 48 hodinami mezi dávkami (např. pondělí, středa a pátek) po tři po sobě jdoucí týdny, po nichž následuje 1 týden přestávka ve 28denních cyklech.
EXPERIMENTÁLNÍ: Pracinostat 60 mg s gemtuzumab ozogamicinem
  • Indukce gemtuzumab ozogamicinu: GO 3 mg/m^2 v den 1, 4 a 7
  • Pracinostat: 60 mg podávaných perorálně 3 dny v týdnu se 48 hodinami mezi dávkami po dobu 3 po sobě jdoucích týdnů, po nichž následuje 1 týden přestávka, ve 28denních cyklech.

Ke stanovení bezpečné dávky pracinostatu v kombinaci s fixní dávkou GO použijeme návrh 3+3. Pokud u prvních tří pacientů nejsou žádné DLT, dávka pracinostatu se zvýší na 60 mg. Eskalace na další úroveň dávky bude provedena až poté, co byl třetí pacient na předchozí úrovni dávky pozorován po dobu 28 dnů a nebyly zaznamenány žádné DLT. Pokud existuje 1 DLT, budou testováni další 3 pacienti se stejnou úrovní dávky. Pokud jsou ≥ 2 DLT u 3 nebo 6 pacientů, studie bude pozastavena. Pokud jsou u prvních 3 nebo 6 pacientů < 2 DLT, dávka pracinostatu bude zvýšena na 60 mg. Pokud u prvních 3 pacientů v dávce 60 mg nejsou žádné DLT, budou zařazeni další 3 pacienti, aby bylo zajištěno, že 6 pacientů bude léčeno na MTD.
Lék: Gemtuzumab ozogamicin 3 mg/m^2

GO 3 mg/m^2 v den 1, 4 a 7

Udržování: 2 mg/m2 intravenózní podání 1. den ve 28denním cyklu.

Ostatní jména:
  • Mylotarg
Lék: Pracinostat - 60 mg
Eskalace: 60 mg podávaných orálně tři dny v týdnu se 48 hodinami mezi dávkami (např. pondělí, středa a pátek) po tři po sobě jdoucí týdny, po nichž následuje jeden týden odpočinku ve 28denních cyklech.
EXPERIMENTÁLNÍ: Udržovací monoterapie gemtuzumab ozogamicinem

Odpověď bude hodnocena prostřednictvím biopsie kostní dřeně v den 28. Pacientům, kteří dosahují alespoň částečné remise kostní dřeně, bude nabídnuto až 5 cyklů udržovací terapie. Údržba by měla začít nejpozději 42 dní po úvodní indukci.

**Gemtuzumab ozogamicin Údržba: 2 mg/m^2 intravenózní podání v den 1, ve 28denním cyklu.
Lék: Gemtuzumab ozogamicin 2 mg/m^2
GO 2 mg/m^2 v den 1 28denního cyklu.
Ostatní jména:
  • Mylotarg
EXPERIMENTÁLNÍ: Pracinostat s Gemtuzumab Ozogamicinem Údržba

Odpověď bude hodnocena prostřednictvím biopsie kostní dřeně v den 28. Pacientům, kteří dosahují alespoň částečné remise kostní dřeně, bude nabídnuto až 5 cyklů udržovací terapie. Údržba by měla začít nejpozději 42 dní po úvodní indukci.

  • Gemtuzumab ozogamicin Údržba: 2 mg/m^2 intravenózní podání v den 1, ve 28denním cyklu.
  • Udržovací léčba pracinostatem: (Kromě GO, pouze pokud dojde ke zvýšení indukční dávky) 45 mg perorálně 3 dny v týdnu se 48 hodinami mezi dávkami, po dobu tří po sobě jdoucích týdnů, po kterých následuje 1 týden přestávka ve 28denním cyklu.
Lék: Pracinostat - 45 mg
Indukce: 45 mg podávaných perorálně 3 dny v týdnu se 48 hodinami mezi dávkami (např. pondělí, středa a pátek) po tři po sobě jdoucí týdny, po nichž následuje 1 týden přestávka ve 28denních cyklech.
Lék: Gemtuzumab ozogamicin 2 mg/m^2
GO 2 mg/m^2 v den 1 28denního cyklu.
Ostatní jména:
  • Mylotarg

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet subjektů, u kterých došlo k toxicitě omezující dávku.
Časové okno: První 28denní cyklus
Maximální tolerovaná (MTD) dávka pracinostatu v kombinaci s fixní dávkou GO indukce bude stanovena podle konstrukčních pravidel 3+3. Pokud u prvních tří pacientů nejsou žádné toxicity omezující dávku (DLT), dávka pracinostatu se zvýší na 60 mg. Eskalace na další úroveň dávky bude provedena až poté, co byl třetí pacient na předchozí úrovni dávky pozorován po dobu 28 dnů a nebyly zaznamenány žádné DLT. Pokud existuje 1 DLT, budou testováni další 3 pacienti se stejnou úrovní dávky. Pokud jsou u tří nebo šesti pacientů ≥ 2 DLT, studie bude pozastavena. Pokud jsou u prvních tří nebo šesti pacientů < 2 DLT, dávka pracinostatu bude zvýšena na 60 mg. Pokud u prvních tří pacientů v dávce 60 mg nejsou žádné DLT, budou zařazeni další tři pacienti, aby bylo zajištěno, že šest pacientů bude léčeno na MTD.
První 28denní cyklus

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet subjektů přežívajících šest měsíců.
Časové okno: 6 měsíců
Počet subjektů žijících po šesti měsících.
6 měsíců
Počet subjektů bez progrese po 6 měsících.
Časové okno: 6 měsíců
Definováno IWG.
6 měsíců
Počet subjektů s úplnou odpovědí.
Časové okno: Den 28
Kompletní odpověď bude definována jako blasty kostní dřeně < 5 % s absolutním počtem neutrofilů ≥ 1000/la trombocytů ≥ 100 000/ml.
Den 28
Počet subjektů s kompletní odpovědí s neúplným obnovením počtu (CRi).
Časové okno: Den 28
CRi je definována jako CR bez obnovy krevních destiček nebo neutrofilů. To bude definováno jako blasty kostní dřeně <5 % s absolutním počtem neutrofilů <1000/μL NEBO destiček <100 000/μL.
Den 28
Počet subjektů s částečnou remisí (PR).
Časové okno: Den 28
Částečná remise (PR) je definována snížením procenta blastů o 50 % nebo více na méně než 25 % v kostní dřeni. a normalizovaný krevní obraz (ANC>1000, krevní destičky>100 000/ml).
Den 28
Počet subjektů ve stavu bez morfologické leukémie (MLFS).
Časové okno: Den 28
MLFS jsou blasty kostní dřeně < 5 % s absolutním počtem neutrofilů < 1000/μL A trombocytů < 100 000/μL.
Den 28

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Medical College of Wisconsin

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (AKTUÁLNÍ)

24. května 2019

Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)

5. května 2021

Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)

5. května 2021

Termíny zápisu do studia

První předloženo

19. února 2019

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

19. února 2019

První zveřejněno (AKTUÁLNÍ)

21. února 2019

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)

30. června 2022

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

27. června 2022

Naposledy ověřeno

1. června 2022

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • PRO 33922

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Recidivující AML pro dospělé

Klinické studie na Gemtuzumab ozogamicin 3 mg/m^2

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in South Africa

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit