CD11a:n rooli primaarisen ITP:n patogeneesissä ja immunosuppressiivisen hoidon vaikutus sen tasoon

Immuunitrombosytopenia (ITP) on autoimmuunisairaus, jolle on ominaista alhainen verihiutaleiden määrä sekä limakalvoverenvuoto tai ilman sitä (McMillan 2007).

Kuten useimmat autoimmuunisairaudet, ITP on elinspesifinen sairaus, ja immuunijärjestelmän säätelyn poikkeavuuksilla on osoitettu olevan tärkeä rooli taudin alkamisessa ja/tai jatkumisessa. Verihiutaleiden glykoproteiineja vastaan ​​reagoivat autovasta-aineet voivat välittää verihiutaleiden tuhoa monosyytti-makrofagijärjestelmä sekä estävät megakaryosyyttien proliferaatiota ja kypsymistä. Vaikka autoreaktiivisia B-lymfosyyttejä, jotka erittävät verihiutaleiden vasta-aineita, pidetään pääasiallisena vikana, merkittävä näyttö viittaa siihen, että autoreaktiivisten T-solujen yleinen toimintahäiriö on ITP:n ja verihiutaleiden vastaisen aineen kriittinen immunopatologinen syy. autovasta-aineet ovat T-solujen ja niiden tuottamien sytokiinien hallinnassa. Integriiniperheeseen kuuluva lymfosyyttien toimintaan liittyvä antigeeni-1 (LFA-1) koostuu alfa-ketjun CD11a- ja beeta-ketjun CD18-heterologisista dimeereistä ja ekspressoituu T:n pinnalla. lymfosyytit, B-lymfosyytit, monosyytit, makrofagit ja muut utrofiilit. Sen pääligandi, solujen välinen adheesiomolekyyli-1 (ICAM-1) kuuluu immunoglobuliinien superperheeseen, jakaantuu antigeeniä esittelevien solujen (APC) pinnalle. LFA-1:n ja ICAM-1:n yhdistelmä voi tarjota koordinoidun ärsykesignaalin ja edistää lymfosyyttien aktivaatio, proliferaatio ja erilaistuminen. T-solujen vuorovaikutuksessa antigeeniä esittelevien solujen (APC) kanssa LFA-1 ja sen adapteri ICAM-1 osallistuvat suoraan immunologisen synapsin muodostumiseen, joka edistää kostimulatorista toimintaa, mikä johtaa lisääntyneeseen T-solujen lisääntymiseen ja sytotoksisuuteen. CD11a on kriittinen lymfosyyteille. pääsy imusolmukkeisiin ja hematopoieettisten välituotteiden normaali kehitys LFA-1-toiminnan häiriintyminen vaikuttaa voimakkaasti immuunirajapinnan vakauteen.

ICAM-1:n ja LFA-1:n ilmentyminen on merkittävästi korkeampi lymfoidisoluissa ja verisuonten endoteelisoluissa nivelreumassa (RA), mikä osoittaa, että LFA-1:n ja ICAM-1:n yhdistelmällä voi olla tärkeä rooli RA:n etenemisessä. LFA-1:n liiallinen ilmentyminen voi indusoida autoreaktiivisten T-solujen muodostumisen, mikä johtaa lupustautiin hiirillä. Käyttämällä LFA-1 monoklonaalisia vasta-aineita lupus-hiirissä autovasta-aineiden tuotantoa voitiin vähentää, autoimmuunireaktion kehittyminen pysähtyi ja lupus nefriitin oireita lievittää. Siksi LFA-1:llä voi olla tärkeä rooli systeemisen lupus erythematosuksen patogeneesissä.

ITP-potilailla CD11a voisi helpottaa CD19+ B-solujen eloonjäämistä ja edistää vasta-ainevälitteistä verihiutaletuhoa. Siksi ICAM-1/LFA-1-vuorovaikutuksen estäminen voi tukahduttaa T-solujen aktivoitumisen autoimmuunisairauksissa. Monen tyyppiset estäjät (esim. vasta-aineita, peptidejä, pieniä molekyylejä) on kehitetty estämään ICAM-1/LFA-1-vuorovaikutuksia, ja jotkin näistä molekyyleistä ovat päässeet kliinisiin kokeisiin.