Kasvuhormonin ja IGF-1:n vaikutukset anabolisiin signaaleihin ja kantasolujen lisääntymiseen ihmisen luustolihaksessa

Tämän projektin yleisenä tavoitteena on tutkia aikuisten lihasmassan menetyksen (sarkopenia) taustalla olevia mekanismeja ja kasvuhormonin (GH) terapeuttista potentiaalia. Taustalla oleva hypoteesi on, että GH:n puuttuminen ja sen seurauksena vähentynyt insuliinin kaltainen kasvutekijä I (IGF-I) heikentävät luurankolihasten kantasolujen normaalia proliferaatiota, ja tämä liittyy metaboliseen toimintahäiriöön.

GH on tärkeä substraattiaineenvaihdunnan ja lihasmassan säätelijä. GH-hoito vähentää kokonaisrasvamassaa (FM) lipolyyttisten vaikutusten kautta rasvakudoksissa ja vähentää rasvakudoksen triasyyliglyserolin (TAG) synteesiä. Luustolihaksissa eksogeenisen GH:n antamisen tuotanto siirtää substraattiaineenvaihduntaa glukoosista lipidien hapettumiseen. Lisäksi GH välittää proteiinien anabolisia vaikutuksia tuottamalla IGF-I:tä riittävän ravintoainesaannin ja ylläpidetyn insuliinin erityksen aikana. Verenkierrossa oleva IGF-I tuotetaan pääasiassa maksassa, mutta eläintutkimukset viittaavat siihen, että paikallisesti tuotettu autokriininen ja parakriininen IGF-I riittää ylläpitämään normaalia kasvua.

GH-puutos (GHD) on harvinainen sairaus, jolle on tunnusomaista GH:n riittämätön eritys aivolisäkkeen etuosasta ja vaatii hoitoa eksogeenisellä kasvuhormonin annolla. Soluviljelytutkimukset osoittavat, että GH saa aikaan insuliinin kaltaisia ​​vaikutuksia soluissa, joista puuttuu GH. GH saa aikaan biologisia vaikutuksiaan sitoutumalla ennalta muodostetun GHR-dimeerin solunulkoisen domeenin kohtaan 1 ja 2. GHR-aktivaatio käynnistää reseptoriin liittyvän Janus-kinaasi 2:n (JAK2) auto-fosforylaation, joka myöhemmin indusoi GHR:n ristiinfosforylaation. Insuliinin kaltaisia ​​vaikutuksia välittää alavirran kohteiden tyrosiinifosforylaatio, mukaan lukien insuliinireseptorisubstraatti-1 (IRS-1) ja IRS-2. Fysiologisten olosuhteiden aikana tätä signalointireittiä estävät proteiiniluokan vaikutukset, jotka tunnetaan sytokiinisignaloinnin suppressoreina (SOCS).

GHD voi aikuisilla saada trauman, infektion, sädehoidon tai kasvaimen kasvun seurauksena aivoissa. Sille on ominaista useat vaihtelevat oireet, mukaan lukien alentunut energiataso, muuttunut kehon koostumus ja heikentynyt lihasvoima. Satelliittisolut (SC:t), luurankolihasten kantasolut, ovat välttämättömiä lihasten regeneraatiolle geneettisissä tai autoimmuunisairaudissa sekä lihaskudosten iskeemisen, kemiallisen tai mekaanisen vamman jälkeen. Lisäksi SC:t ovat ensisijainen lähde uusien myoytimien toimittamiseen kasvaville myofibreille ei-traumaattisen mekaanisen ylikuormituksen aikana. Rotilla GH:n antaminen lisää SC:iden määrää lihassäikeiden poikkileikkauksissa22, ja luustolihaksen kuitutyyppinen koostumus muuttuu eläimillä, joilla on GHD. Yhdessä nämä havainnot osoittavat GH- ja IGF-I-stimulaation tärkeyden lihasten regeneraatiossa.