Virkninger af væksthormon og IGF-1 på anabolske signaler og stamcellerekruttering i menneskelige skeletmuskler

Det overordnede formål med dette projekt er at undersøge de mekanismer, der ligger til grund for tab af muskelmasse hos voksne (sarkopeni) og det terapeutiske potentiale af væksthormon (GH). Den underliggende hypotese er, at fravær af GH og efterfølgende reduceret insulinlignende vækstfaktor I (IGF-I) vil forringe normal proliferation af skeletmuskelstamceller, og dette er forbundet med metabolisk dysfunktion.

GH er en vigtig regulator af substratmetabolisme og muskelmasse. GH-behandling reducerer den samlede fedtmasse (FM) gennem lipolytiske virkninger i fedtvæv og nedsat fedtvæv triacylglycerol (TAG) syntese. I skeletmuskulaturen skifter produktion af eksogen GH-administration substratmetabolisme fra glucose til lipidoxidation. Derudover medierer GH proteinanabolske handlinger ved produktion af IGF-I under tilstrækkelig næringsstoftilførsel og vedligeholdt insulinsekretion. Cirkulerende IGF-I produceres primært i leveren, men dyreforsøg tyder på, at lokalt produceret autokrin og parakrin IGF-I er tilstrækkelig til at opretholde normal vækst.

GH-mangel (GHD) er en sjælden lidelse karakteriseret ved utilstrækkelig sekretion af GH fra den forreste hypofyse og kræver behandling med eksogen GH-administration. Cellekulturstudier viser, at GH fremkalder insulinlignende virkninger i celler, der er frataget GH. GH udøver sine biologiske virkninger gennem binding til sted 1 og 2 på det ekstracellulære domæne af en prædannet GHR-dimer. GHR-aktivering initierer auto-phosphorylering af den receptor-associerede Janus Kinase 2 (JAK2), som efterfølgende inducerer GHR-kryds-phosphorylering. De insulinlignende virkninger medieres af tyrosinphosphorylering af downstream-mål, herunder insulinreceptorsubstrat-1 (IRS-1) og IRS-2. Under fysiologiske forhold hæmmes denne signalvej af virkningerne af en klasse af proteiner kendt som suppressorer af cytokinsignalering (SOCS'er).

GHD hos voksne kan erhverves som et resultat af traumer, infektion, strålebehandling eller tumorvækst i hjernen. Det er karakteriseret ved en række variable symptomer, herunder nedsat energiniveau, ændret kropssammensætning og nedsat muskelstyrke. Satellitceller (SC'er), skeletmuskelstamcellerne, er essentielle for muskelregenerering ved genetiske eller autoimmune muskelsygdomme såvel som efter iskæmisk, kemisk eller mekanisk traume på myofiberne. Ydermere er SC'er den primære kilde til at levere nye myonuki til voksende myofibre under ikke-traumatisk mekanisk overbelastning. Hos rotter øger GH-administration antallet af SC'er i tværsnit af muskelfibre22, og fibertypesammensætningen i skeletmuskulaturen er ændret hos dyr med GHD. Tilsammen indikerer disse fund en vigtighed af GH- og IGF-I-stimulering for muskelregenerering.