Effets de l'hormone de croissance et de l'IGF-1 sur les signaux anabolisants et le recrutement de cellules souches dans le muscle squelettique humain

L'objectif principal de ce projet est d'étudier les mécanismes sous-jacents à la perte de masse musculaire chez l'adulte (sarcopénie) et le potentiel thérapeutique de l'hormone de croissance (GH). L'hypothèse sous-jacente est que l'absence de GH et la réduction subséquente du facteur de croissance analogue à l'insuline I (IGF-I) entraveront la prolifération normale des cellules souches du muscle squelettique, ce qui est associé à un dysfonctionnement métabolique.

La GH est un régulateur important du métabolisme du substrat et de la masse musculaire. Le traitement à la GH réduit la masse grasse globale (FM) par des actions lipolytiques dans les tissus adipeux et une diminution de la synthèse des triacylglycérols (TAG) dans les tissus adipeux. Dans le muscle squelettique, la production d'administration exogène de GH déplace le métabolisme du substrat du glucose vers l'oxydation des lipides. De plus, la GH médie les actions anabolisantes des protéines par la production d'IGF-I pendant un apport suffisant en nutriments et une sécrétion d'insuline maintenue. L'IGF-I circulant est principalement produit dans le foie, mais des études animales suggèrent que l'IGF-I autocrine et paracrine produit localement est suffisant pour maintenir une croissance normale.

Le déficit en GH (GHD) est une maladie rare caractérisée par une sécrétion inadéquate de GH par l'hypophyse antérieure et nécessite un traitement par administration exogène de GH. Des études de culture cellulaire démontrent que la GH provoque des effets analogues à l'insuline dans les cellules privées de GH. La GH exerce ses effets biologiques en se liant aux sites 1 et 2 sur le domaine extracellulaire d'un dimère GHR préformé. L'activation de GHR initie l'auto-phosphorylation de la Janus Kinase 2 (JAK2) associée au récepteur, qui induit ensuite la phosphorylation croisée de GHR. Les effets analogues à l'insuline sont médiés par la phosphorylation de la tyrosine des cibles en aval, notamment le substrat 1 du récepteur de l'insuline (IRS-1) et IRS-2. Dans des conditions physiologiques, cette voie de signalisation est inhibée par les actions d'une classe de protéines appelées suppresseurs de la signalisation des cytokines (SOCS).

Le GHD chez les adultes peut être acquis à la suite d'un traumatisme, d'une infection, d'une radiothérapie ou d'une croissance tumorale dans le cerveau. Elle se caractérise par un certain nombre de symptômes variables, notamment des niveaux d'énergie réduits, une composition corporelle altérée et une force musculaire réduite. Les cellules satellites (SC), les cellules souches du muscle squelettique, sont essentielles à la régénération musculaire dans les maladies musculaires génétiques ou auto-immunes ainsi qu'après un traumatisme ischémique, chimique ou mécanique des myofibres. De plus, les SC sont la principale source de fourniture de nouveaux myonucléi aux myofibres en croissance lors d'une surcharge mécanique non traumatique. Chez les rats, l'administration de GH augmente le nombre de SC dans les sections transversales des fibres musculaires22, et la composition des types de fibres dans le muscle squelettique est modifiée chez les animaux atteints de GHD. Ensemble, ces résultats indiquent une importance de la stimulation de la GH et de l'IGF-I pour la régénération musculaire.