Effekter av tillväxthormon och IGF-1 på anabola signaler och stamcellsrekrytering i mänskliga skelettmuskler

Det övergripande syftet med detta projekt är att undersöka mekanismerna bakom förlust av muskelmassa hos vuxna (sarkopeni) och den terapeutiska potentialen hos tillväxthormon (GH). Den underliggande hypotesen är att frånvaro av GH och efterföljande reducerad insulinliknande tillväxtfaktor I (IGF-I) kommer att försämra normal proliferation av skelettmuskelstamceller och detta är associerat med metabolisk dysfunktion.

GH är en viktig regulator av substratmetabolism och muskelmassa. GH-behandling minskar den totala fettmassan (FM) genom lipolytiska effekter i fettvävnader och minskad syntes av triacylglycerol (TAG) i fettvävnaden. I skelettmuskulaturen förskjuter produktionen av exogen GH-administration substratmetabolismen från glukos till lipidoxidation. Dessutom medierar GH proteinanabola effekter genom produktion av IGF-I under tillräcklig näringstillförsel och bibehållen insulinsekretion. Cirkulerande IGF-I produceras främst i levern, men djurstudier tyder på att lokalt producerad autokrin och parakrin IGF-I är tillräcklig för att bibehålla normal tillväxt.

GH-brist (GHD) är en sällsynt sjukdom som kännetecknas av otillräcklig utsöndring av GH från den främre hypofysen och kräver behandling med exogen GH-administrering. Cellkulturstudier visar att GH framkallar insulinliknande effekter i celler som är berövade på GH. GH utövar sina biologiska effekter genom att binda till plats 1 och 2 på den extracellulära domänen av en förformad GHR-dimer. GHR-aktivering initierar autofosforylering av det receptorassocierade Janus Kinase 2 (JAK2), vilket därefter inducerar GHR-korsfosforylering. De insulinliknande effekterna medieras av tyrosinfosforylering av nedströms mål, inklusive insulinreceptorsubstrat-1 (IRS-1) och IRS-2. Under fysiologiska tillstånd hämmas denna signalväg av verkan av en klass av proteiner som kallas suppressorer av cytokinsignalering (SOCS).

GHD hos vuxna kan förvärvas som ett resultat av trauma, infektion, strålbehandling eller tumörtillväxt i hjärnan. Det kännetecknas av ett antal varierande symtom inklusive minskade energinivåer, förändrad kroppssammansättning och minskad muskelstyrka. Satellitceller (SCs), skelettmuskelns stamceller, är väsentliga för muskelregenerering vid genetiska eller autoimmuna muskelsjukdomar såväl som efter ischemiskt, kemiskt eller mekaniskt trauma på myofiberna. Dessutom är SC:er den primära källan för att tillföra nya myonuki till växande myofiber under icke-traumatisk mekanisk överbelastning. Hos råttor ökar GH-administrering antalet SC i tvärsnitt av muskelfibrer22, och fibertypsammansättningen i skelettmuskulaturen förändras hos djur med GHD. Tillsammans indikerar dessa fynd betydelsen av GH- och IGF-I-stimulering för muskelregenerering.