Efeitos do hormônio do crescimento e do IGF-1 nos sinais anabólicos e no recrutamento de células-tronco no músculo esquelético humano

O objetivo geral deste projeto é investigar os mecanismos subjacentes à perda de massa muscular em adultos (sarcopenia) e o potencial terapêutico do hormônio do crescimento (GH). A hipótese subjacente é que a ausência de GH e a subsequente redução do fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I) prejudicarão a proliferação normal das células-tronco do músculo esquelético e isso está associado à disfunção metabólica.

O GH é um importante regulador do metabolismo do substrato e da massa muscular. O tratamento com GH reduz a massa gorda total (FM) através de ações lipolíticas nos tecidos adiposos e diminuição da síntese de triacilglicerol (TAG) no tecido adiposo. No músculo esquelético, a produção de administração exógena de GH muda o metabolismo do substrato da glicose para a oxidação lipídica. Além disso, o GH medeia as ações anabólicas da proteína pela produção de IGF-I durante o fornecimento suficiente de nutrientes e secreção de insulina mantida. O IGF-I circulante é produzido principalmente no fígado, mas estudos em animais sugerem que o IGF-I autócrino e parácrino produzido localmente é suficiente para manter o crescimento normal.

A deficiência de GH (GHD) é um distúrbio raro caracterizado pela secreção inadequada de GH da glândula pituitária anterior e requer tratamento com administração exógena de GH. Estudos de cultura celular demonstram que o GH provoca efeitos semelhantes à insulina em células privadas de GH. O GH exerce seus efeitos biológicos através da ligação aos sítios 1 e 2 no domínio extracelular de um dímero de GHR pré-formado. A ativação do GHR inicia a autofosforilação da Janus Kinase 2 (JAK2) associada ao receptor, que subseqüentemente induz a fosforilação cruzada do GHR. Os efeitos semelhantes à insulina são mediados pela fosforilação da tirosina de alvos a jusante, incluindo substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1) e IRS-2. Em condições fisiológicas, essa via de sinalização é inibida pela ação de uma classe de proteínas conhecidas como supressoras da sinalização de citocinas (SOCSs).

O GHD em adultos pode ser adquirido como resultado de trauma, infecção, radioterapia ou crescimento de tumor no cérebro. É caracterizada por uma série de sintomas variáveis, incluindo níveis reduzidos de energia, composição corporal alterada e força muscular reduzida. As células satélites (CSs), as células-tronco do músculo esquelético, são essenciais para a regeneração muscular em doenças musculares genéticas ou autoimunes, bem como após trauma isquêmico, químico ou mecânico das miofibras. Além disso, SCs são a fonte primária para fornecer novos mionúcleos para crescimento de miofibras durante sobrecarga mecânica não traumática. Em ratos, a administração de GH aumenta o número de SCs em cortes transversais de fibras musculares22, e a composição do tipo de fibra no músculo esquelético é alterada em animais com GHD. Juntos, esses achados indicam a importância da estimulação de GH e IGF-I para a regeneração muscular.