Auswirkungen von Wachstumshormon und IGF-1 auf anabole Signale und Stammzellrekrutierung im menschlichen Skelettmuskel

Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist die Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen des Muskelmasseverlusts bei Erwachsenen (Sarkopenie) und des therapeutischen Potenzials des Wachstumshormons (GH). Die zugrunde liegende Hypothese ist, dass das Fehlen von GH und der daraus resultierende reduzierte Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor I (IGF-I) die normale Proliferation von Skelettmuskel-Stammzellen beeinträchtigt und dies mit einer metabolischen Dysfunktion verbunden ist.

GH ist ein wichtiger Regulator des Substratstoffwechsels und der Muskelmasse. Die GH-Behandlung reduziert die Gesamtfettmasse (FM) durch lipolytische Wirkungen im Fettgewebe und verringerte Triacylglycerol (TAG)-Synthese im Fettgewebe. Im Skelettmuskel verschiebt die exogene GH-Verabreichungsproduktion den Substratstoffwechsel von Glucose zu Lipidoxidation. Darüber hinaus vermittelt GH proteinanabole Wirkungen durch die Produktion von IGF-I bei ausreichender Nährstoffversorgung und aufrechterhaltener Insulinsekretion. Zirkulierendes IGF-I wird hauptsächlich in der Leber produziert, aber Tierversuche deuten darauf hin, dass lokal produziertes autokrines und parakrines IGF-I ausreicht, um ein normales Wachstum aufrechtzuerhalten.

GH-Mangel (GHD) ist eine seltene Erkrankung, die durch eine unzureichende Sekretion von GH aus dem Hypophysenvorderlappen gekennzeichnet ist und eine Behandlung mit exogener GH-Verabreichung erfordert. Zellkulturstudien zeigen, dass GH insulinähnliche Wirkungen in Zellen hervorruft, denen GH entzogen ist. GH übt seine biologischen Wirkungen durch Bindung an Stelle 1 und 2 auf der extrazellulären Domäne eines vorgeformten GHR-Dimers aus. Die GHR-Aktivierung initiiert die Autophosphorylierung der Rezeptor-assoziierten Janus-Kinase 2 (JAK2), die anschließend die GHR-Kreuzphosphorylierung induziert. Die Insulin-ähnlichen Wirkungen werden durch die Tyrosin-Phosphorylierung von nachgeschalteten Zielen, einschließlich Insulin-Rezeptor-Substrat-1 (IRS-1) und IRS-2, vermittelt. Unter physiologischen Bedingungen wird dieser Signalweg durch die Wirkung einer Klasse von Proteinen gehemmt, die als Suppressoren der Zytokin-Signalübertragung (SOCSs) bekannt sind.

GHD bei Erwachsenen kann als Folge eines Traumas, einer Infektion, einer Strahlentherapie oder eines Tumorwachstums im Gehirn erworben werden. Es ist durch eine Reihe unterschiedlicher Symptome gekennzeichnet, darunter ein verringertes Energieniveau, eine veränderte Körperzusammensetzung und eine verringerte Muskelkraft. Satellitenzellen (SCs), die Stammzellen der Skelettmuskulatur, sind essentiell für die Muskelregeneration bei genetischen oder autoimmunen Muskelerkrankungen sowie nach ischämischen, chemischen oder mechanischen Traumata der Myofasern. Darüber hinaus sind SCs die Hauptquelle, um während nicht-traumatischer mechanischer Überlastung neue Myonuclei an wachsende Myofasern zu liefern. Bei Ratten erhöht die GH-Verabreichung die Anzahl der SCs in Querschnitten von Muskelfasern22, und die Zusammensetzung des Fasertyps im Skelettmuskel ist bei Tieren mit GHD verändert. Zusammen zeigen diese Befunde eine Bedeutung der GH- und IGF-I-Stimulation für die Muskelregeneration.