Effekter av veksthormon og IGF-1 på anabole signaler og stamcellerekruttering i menneskelig skjelettmuskulatur

Det overordnede målet med dette prosjektet er å undersøke mekanismene som ligger til grunn for tap av muskelmasse hos voksne (sarkopeni) og det terapeutiske potensialet til veksthormon (GH). Den underliggende hypotesen er at fravær av GH og påfølgende redusert insulinlignende vekstfaktor I (IGF-I) vil svekke normal spredning av skjelettmuskelstamceller og dette er assosiert med metabolsk dysfunksjon.

GH er en viktig regulator av substratmetabolisme og muskelmasse. GH-behandling reduserer total fettmasse (FM) gjennom lipolytiske virkninger i fettvev og redusert fettvev triacylglycerol (TAG) syntese. I skjelettmuskulaturen skifter produksjon av eksogen GH-administrasjon substratmetabolismen fra glukose til lipidoksidasjon. I tillegg medierer GH proteinanabole handlinger ved produksjon av IGF-I under tilstrekkelig næringstilførsel og opprettholdelse av insulinsekresjon. Sirkulerende IGF-I produseres primært i leveren, men dyrestudier tyder på at lokalt produsert autokrin og parakrin IGF-I er tilstrekkelig for å opprettholde normal vekst.

GH-mangel (GHD) er en sjelden lidelse karakterisert ved utilstrekkelig sekresjon av GH fra hypofysen fremre og krever behandling med eksogen GH-administrasjon. Cellekulturstudier viser at GH fremkaller insulinlignende effekter i celler som er fratatt GH. GH utøver sine biologiske effekter gjennom binding til sted 1 og 2 på det ekstracellulære domenet til en forhåndsformet GHR-dimer. GHR-aktivering initierer autofosforylering av den reseptorassosierte Janus Kinase 2 (JAK2), som deretter induserer GHR-kryssfosforylering. De insulinlignende effektene formidles av tyrosinfosforylering av nedstrømsmål inkludert insulinreseptorsubstrat-1 (IRS-1) og IRS-2. Under fysiologiske forhold hemmes denne signalveien av handlingene til en klasse proteiner kjent som undertrykkere av cytokinsignalering (SOCS).

GHD hos voksne kan oppstå som et resultat av traumer, infeksjon, strålebehandling eller tumorvekst i hjernen. Det er preget av en rekke variable symptomer, inkludert redusert energinivå, endret kroppssammensetning og redusert muskelstyrke. Satellittceller (SC), skjelettmuskelstamcellene, er essensielle for muskelregenerering ved genetiske eller autoimmune muskelsykdommer så vel som etter iskemisk, kjemisk eller mekanisk traume på myofibrene. Videre er SC-er den primære kilden til å levere nye myonuklei til voksende myofibere under ikke-traumatisk mekanisk overbelastning. Hos rotter øker GH-administrering antall SC i tverrsnitt av muskelfibre22, og fibertypesammensetningen i skjelettmuskulatur er endret hos dyr med GHD. Sammen indikerer disse funnene en viktighet av GH- og IGF-I-stimulering for muskelregenerering.