Effetti dell'ormone della crescita e dell'IGF-1 sui segnali anabolici e sul reclutamento di cellule staminali nel muscolo scheletrico umano

L'obiettivo generale di questo progetto è quello di indagare i meccanismi alla base della perdita di massa muscolare negli adulti (sarcopenia) e il potenziale terapeutico dell'ormone della crescita (GH). L'ipotesi di base è che l'assenza di GH e la conseguente riduzione del fattore di crescita insulino-simile I (IGF-I) compromettano la normale proliferazione delle cellule staminali del muscolo scheletrico e ciò è associato a disfunzione metabolica.

Il GH è un importante regolatore del metabolismo del substrato e della massa muscolare. Il trattamento con GH riduce la massa grassa complessiva (FM) attraverso azioni lipolitiche nei tessuti adiposi e una ridotta sintesi di triacilglicerolo (TAG) nel tessuto adiposo. Nel muscolo scheletrico, la produzione di somministrazione esogena di GH sposta il metabolismo del substrato dall'ossidazione del glucosio all'ossidazione dei lipidi. Inoltre, il GH media le azioni anaboliche proteiche mediante la produzione di IGF-I durante un sufficiente apporto di nutrienti e il mantenimento della secrezione di insulina. L'IGF-I circolante è prodotto principalmente nel fegato, ma gli studi sugli animali suggeriscono che l'IGF-I autocrino e paracrino prodotto localmente è sufficiente per mantenere una crescita normale.

Il deficit di GH (GHD) è una malattia rara caratterizzata dalla secrezione inadeguata di GH dalla ghiandola pituitaria anteriore e richiede un trattamento con somministrazione esogena di GH. Gli studi sulle colture cellulari dimostrano che il GH provoca effetti simili all'insulina nelle cellule private di GH. Il GH esercita i suoi effetti biologici legandosi ai siti 1 e 2 sul dominio extracellulare di un dimero GHR preformato. L'attivazione di GHR avvia l'auto-fosforilazione della Janus Kinase 2 (JAK2) associata al recettore, che successivamente induce la fosforilazione incrociata di GHR. Gli effetti insulino-simili sono mediati dalla fosforilazione in tirosina di bersagli a valle, tra cui il substrato-1 del recettore dell'insulina (IRS-1) e l'IRS-2. In condizioni fisiologiche, questa via di segnalazione è inibita dalle azioni di una classe di proteine ​​note come soppressori della segnalazione delle citochine (SOCS).

La GHD negli adulti può essere acquisita a seguito di traumi, infezioni, radioterapia o crescita tumorale all'interno del cervello. È caratterizzato da una serie di sintomi variabili tra cui livelli di energia ridotti, composizione corporea alterata e forza muscolare ridotta. Le cellule satellite (SC), le cellule staminali del muscolo scheletrico, sono essenziali per la rigenerazione muscolare nelle malattie muscolari genetiche o autoimmuni, nonché dopo traumi ischemici, chimici o meccanici alle miofibre. Inoltre, le SC sono la fonte primaria per fornire nuovi mionuclei alle miofibre in crescita durante il sovraccarico meccanico non traumatico. Nei ratti, la somministrazione di GH aumenta il numero di SC nelle sezioni trasversali delle fibre muscolari22 e la composizione del tipo di fibra nel muscolo scheletrico è alterata negli animali con GHD. Insieme, questi risultati indicano l'importanza della stimolazione di GH e IGF-I per la rigenerazione muscolare.