Effecten van groeihormoon en IGF-1 op anabole signalen en stamcelrekrutering in menselijke skeletspieren

Het overkoepelende doel van dit project is het onderzoeken van de mechanismen die ten grondslag liggen aan het verlies van spiermassa bij volwassenen (sarcopenie) en het therapeutisch potentieel van groeihormoon (GH). De onderliggende hypothese is dat de afwezigheid van GH en de daaropvolgende verminderde insuline-achtige groeifactor I (IGF-I) de normale proliferatie van skeletspierstamcellen zal belemmeren en dit wordt geassocieerd met metabole disfunctie.

GH is een belangrijke regulator van het substraatmetabolisme en de spiermassa. GH-behandeling vermindert de totale vetmassa (FM) door lipolytische acties in vetweefsels en verminderde triacylglycerol (TAG) -synthese in vetweefsel. In skeletspieren verschuift de productie van exogene GH-toediening het substraatmetabolisme van glucose- naar lipide-oxidatie. Bovendien bemiddelt GH eiwit anabole acties door productie van IGF-I tijdens voldoende toevoer van voedingsstoffen en gehandhaafde insulinesecretie. Circulerend IGF-I wordt voornamelijk geproduceerd in de lever, maar dierstudies suggereren dat lokaal geproduceerde autocriene en paracriene IGF-I voldoende is om normale groei te behouden.

GH-deficiëntie (GHD) is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door onvoldoende secretie van GH uit de hypofysevoorkwab en die behandeling met exogene GH-toediening vereist. Celkweekstudies tonen aan dat GH insuline-achtige effecten opwekt in cellen zonder GH. GH oefent zijn biologische effecten uit door binding aan plaats 1 en 2 op het extracellulaire domein van een voorgevormd GHR-dimeer. GHR-activering initieert autofosforylering van de receptor-geassocieerde Janus Kinase 2 (JAK2), die vervolgens GHR-kruisfosforylering induceert. De insulineachtige effecten worden gemedieerd door tyrosinefosforylering van stroomafwaartse doelen, waaronder insulinereceptorsubstraat-1 (IRS-1) en IRS-2. Tijdens fysiologische omstandigheden wordt deze signaalroute geremd door de werking van een klasse eiwitten die bekend staat als onderdrukkers van cytokinesignalering (SOCS'en).

GHD bij volwassenen kan worden verkregen als gevolg van trauma, infectie, bestralingstherapie of tumorgroei in de hersenen. Het wordt gekenmerkt door een aantal variabele symptomen, waaronder verminderde energieniveaus, veranderde lichaamssamenstelling en verminderde spierkracht. Satellietcellen (SC's), de skeletspierstamcellen, zijn essentieel voor spierregeneratie bij genetische of auto-immuunspierziekten en na ischemisch, chemisch of mechanisch trauma aan de spiervezels. Bovendien zijn SC's de primaire bron om nieuwe myonuclei te leveren aan groeiende myovezels tijdens niet-traumatische mechanische overbelasting. Bij ratten verhoogt GH-toediening het aantal SC's in dwarsdoorsneden van spiervezels22, en de samenstelling van het vezeltype in skeletspieren is veranderd bij dieren met GHD. Samen duiden deze bevindingen op het belang van GH- en IGF-I-stimulatie voor spierregeneratie.