Wpływ hormonu wzrostu i IGF-1 na sygnały anaboliczne i rekrutację komórek macierzystych w ludzkim mięśniu szkieletowym

Nadrzędnym celem tego projektu jest zbadanie mechanizmów leżących u podstaw utraty masy mięśniowej u dorosłych (sarkopenii) oraz potencjału terapeutycznego hormonu wzrostu (GH). Podstawowa hipoteza jest taka, że ​​brak GH, a następnie zmniejszony insulinopodobny czynnik wzrostu I (IGF-I) zaburzy normalną proliferację komórek macierzystych mięśni szkieletowych, co jest związane z dysfunkcją metaboliczną.

GH jest ważnym regulatorem metabolizmu substratów i masy mięśniowej. Leczenie GH zmniejsza ogólną masę tłuszczu (FM) poprzez działanie lipolityczne w tkance tłuszczowej i zmniejszenie syntezy triacylogliceroli (TAG) w tkance tłuszczowej. W mięśniach szkieletowych egzogenna produkcja GH przesuwa metabolizm substratów z glukozy na utlenianie lipidów. Ponadto GH pośredniczy w działaniach anabolicznych białek poprzez wytwarzanie IGF-I podczas wystarczającej podaży składników odżywczych i utrzymywania wydzielania insuliny. Krążący IGF-I jest wytwarzany głównie w wątrobie, ale badania na zwierzętach sugerują, że lokalnie wytwarzany autokrynny i parakrynny IGF-I jest wystarczający do utrzymania prawidłowego wzrostu.

Niedobór GH (GHD) jest rzadkim zaburzeniem charakteryzującym się niedostatecznym wydzielaniem GH z przedniego płata przysadki mózgowej i wymaga leczenia egzogennym podaniem GH. Badania hodowli komórkowych wykazują, że GH wywołuje efekty podobne do insuliny w komórkach pozbawionych GH. GH wywiera działanie biologiczne poprzez wiązanie się z miejscem 1 i 2 na zewnątrzkomórkowej domenie wstępnie utworzonego dimeru GHR. Aktywacja GHR inicjuje autofosforylację związanej z receptorem kinazy Janus 2 (JAK2), która następnie indukuje krzyżową fosforylację GHR. W efektach insulinopodobnych pośredniczy fosforylacja tyrozyny dalszych celów, w tym substratu receptora insuliny-1 (IRS-1) i IRS-2. W warunkach fizjologicznych ten szlak sygnałowy jest hamowany przez działanie klasy białek znanych jako supresory sygnalizacji cytokinowej (SOCS).

GHD u dorosłych może zostać nabyty w wyniku urazu, infekcji, radioterapii lub wzrostu guza w mózgu. Charakteryzuje się wieloma zmiennymi objawami, w tym obniżonym poziomem energii, zmienionym składem ciała i zmniejszoną siłą mięśni. Komórki satelitarne (SC), komórki macierzyste mięśni szkieletowych, są niezbędne do regeneracji mięśni w genetycznych lub autoimmunologicznych chorobach mięśni, a także po urazach niedokrwiennych, chemicznych lub mechanicznych włókien mięśniowych. Ponadto SC są głównym źródłem dostarczania nowych jąder mięśniowych do rosnących włókien mięśniowych podczas nieurazowego mechanicznego przeciążenia. U szczurów podawanie GH zwiększa liczbę SC w przekrojach poprzecznych włókien mięśniowych22, a u zwierząt z GHD zmienia się skład typu włókien w mięśniach szkieletowych. Razem te odkrycia wskazują na znaczenie stymulacji GH i IGF-I dla regeneracji mięśni.