A növekedési hormon és az IGF-1 hatása az anabolikus jelekre és az őssejt-toborzásra az emberi vázizomzatban

A projekt átfogó célja a felnőttek izomtömeg-csökkenésének (szarkopénia) és a növekedési hormon (GH) terápiás potenciáljának hátterében álló mechanizmusok vizsgálata. A mögöttes hipotézis az, hogy a GH hiánya és az ezt követő csökkent inzulinszerű növekedési faktor I (IGF-I) rontja a vázizom őssejtek normális proliferációját, és ez metabolikus diszfunkcióval jár.

A GH a szubsztrát anyagcsere és az izomtömeg fontos szabályozója. A GH-kezelés csökkenti a teljes zsírtömeget (FM) a zsírszövetekben kifejtett lipolitikus hatások és a zsírszövet triacilglicerin (TAG) szintézisének csökkenésével. A vázizomzatban az exogén GH beadása a szubsztrát metabolizmusát glükózról lipidoxidációra tolja el. Ezen túlmenően, a GH közvetíti a fehérje anabolikus hatását az IGF-I termelése révén, megfelelő tápanyagellátás és fenntartott inzulinszekréció során. A keringő IGF-I elsősorban a májban termelődik, de állatkísérletek szerint a lokálisan termelődő autokrin és parakrin IGF-I elegendő a normális növekedés fenntartásához.

A GH-hiány (GHD) egy ritka rendellenesség, amelyet az agyalapi mirigy elülső részéből nem megfelelő GH-szekréció jellemez, és külső GH-kezelést igényel. Sejttenyésztési vizsgálatok azt mutatják, hogy a GH inzulinszerű hatásokat vált ki a GH-tól megfosztott sejtekben. A GH biológiai hatásait egy előre kialakított GHR-dimer extracelluláris doménjének 1. és 2. helyéhez való kötődésen keresztül fejti ki. A GHR aktiválása elindítja a receptorhoz kapcsolódó Janus Kináz 2 (JAK2) autofoszforilációját, amely ezt követően GHR keresztfoszforilációt indukál. Az inzulinszerű hatásokat a downstream célpontok tirozin-foszforilációja közvetíti, beleértve az inzulinreceptor szubsztrát-1-et (IRS-1) és az IRS-2-t. Fiziológiás körülmények között ezt a jelátviteli útvonalat gátolják a citokin jelátvitel (SOCS) szuppresszoraként ismert fehérjék osztályának hatásai.

A felnőtteknél a GHD trauma, fertőzés, sugárterápia vagy az agyon belüli daganatnövekedés eredményeként szerezhető meg. Számos változó tünet jellemzi, beleértve a csökkent energiaszintet, megváltozott testösszetételt és csökkent izomerőt. A szatellitsejtek (SC-k), a vázizom őssejtek nélkülözhetetlenek az izomregenerációhoz genetikai vagy autoimmun izombetegségekben, valamint az izomrostok ischaemiás, kémiai vagy mechanikai sérülése után. Ezenkívül az SC-k az elsődleges források a növekvő izomrostok új izommagjainak ellátásához nem traumás mechanikai túlterhelés során. Patkányokban a GH beadása növeli az SC-k számát az izomrostok keresztmetszetében22, és a vázizomban a rosttípus összetétele megváltozik GHD-s állatokban. Ezek az eredmények együttesen jelzik a GH és IGF-I stimuláció fontosságát az izomregenerációban.