Влияние гормона роста и ИФР-1 на анаболические сигналы и рекрутирование стволовых клеток в скелетных мышцах человека

Главной целью этого проекта является исследование механизмов, лежащих в основе потери мышечной массы у взрослых (саркопения), и терапевтического потенциала гормона роста (ГР). Основная гипотеза заключается в том, что отсутствие ГР и последующее снижение уровня инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I) будут нарушать нормальную пролиферацию стволовых клеток скелетных мышц, что связано с метаболической дисфункцией.

GH является важным регулятором метаболизма субстрата и мышечной массы. Лечение ГР снижает общую жировую массу (ЖМ) за счет липолитического действия в жировой ткани и снижения синтеза триацилглицерола (ТАГ) в жировой ткани. В скелетных мышцах производство экзогенного введения ГР смещает метаболизм субстрата с глюкозы на окисление липидов. Кроме того, ГР опосредует анаболические действия белков за счет продукции ИФР-1 при достаточном снабжении питательными веществами и поддержании секреции инсулина. Циркулирующий IGF-I в основном вырабатывается в печени, но исследования на животных показывают, что местного производства аутокринного и паракринного IGF-I достаточно для поддержания нормального роста.

Дефицит ГР (ДГР) — редкое заболевание, характеризующееся недостаточной секрецией ГР передней долей гипофиза и требующее лечения экзогенным введением ГР. Исследования клеточных культур показывают, что ГР вызывает инсулиноподобные эффекты в клетках, лишенных ГР. GH оказывает свое биологическое действие посредством связывания с сайтами 1 и 2 на внеклеточном домене предварительно сформированного димера GHR. Активация GHR инициирует аутофосфорилирование связанной с рецептором янус-киназы 2 (JAK2), которая впоследствии индуцирует перекрестное фосфорилирование GHR. Инсулиноподобные эффекты опосредованы фосфорилированием тирозина нижестоящих мишеней, включая субстрат-1 рецептора инсулина (IRS-1) и IRS-2. В физиологических условиях этот сигнальный путь ингибируется действием класса белков, известных как супрессоры передачи сигналов цитокинов (SOCS).

GHD у взрослых может быть приобретен в результате травмы, инфекции, лучевой терапии или роста опухоли в головном мозге. Он характеризуется рядом переменных симптомов, включая снижение уровня энергии, изменение состава тела и снижение мышечной силы. Сателлитные клетки (СК), стволовые клетки скелетных мышц, необходимы для регенерации мышц при генетических или аутоиммунных мышечных заболеваниях, а также после ишемических, химических или механических травм миофибрилл. Кроме того, SCs являются первичным источником снабжения новых миоядер для растущих миофибрилл во время нетравматической механической перегрузки. У крыс введение ГР увеличивает количество SCs в поперечных сечениях мышечных волокон22, а состав типов волокон в скелетных мышцах изменяется у животных с ДГР. Вместе эти результаты указывают на важность стимуляции GH и IGF-I для регенерации мышц.