Efectos de la hormona del crecimiento y el IGF-1 sobre las señales anabólicas y el reclutamiento de células madre en el músculo esquelético humano

El objetivo general de este proyecto es investigar los mecanismos subyacentes a la pérdida de masa muscular en adultos (sarcopenia) y el potencial terapéutico de la hormona del crecimiento (GH). La hipótesis subyacente es que la ausencia de GH y la subsiguiente reducción del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I) afectarán la proliferación normal de las células madre del músculo esquelético y esto se asocia con la disfunción metabólica.

La GH es un importante regulador del metabolismo de sustratos y de la masa muscular. El tratamiento con GH reduce la masa grasa total (FM) a través de acciones lipolíticas en los tejidos adiposos y disminución de la síntesis de triacilglicerol (TAG) del tejido adiposo. En el músculo esquelético, la producción de administración de GH exógena cambia el metabolismo del sustrato de la glucosa a la oxidación de lípidos. Además, la GH interviene en las acciones anabólicas de las proteínas mediante la producción de IGF-I durante el suministro suficiente de nutrientes y la secreción de insulina mantenida. El IGF-I circulante se produce principalmente en el hígado, pero los estudios en animales sugieren que el IGF-I autocrino y paracrino producido localmente es suficiente para mantener el crecimiento normal.

La deficiencia de GH (GHD) es un trastorno raro caracterizado por la secreción inadecuada de GH de la glándula pituitaria anterior y requiere tratamiento con la administración de GH exógena. Los estudios de cultivos celulares demuestran que la GH provoca efectos similares a los de la insulina en las células privadas de GH. La GH ejerce sus efectos biológicos a través de la unión a los sitios 1 y 2 en el dominio extracelular de un dímero de GHR preformado. La activación de GHR inicia la autofosforilación de la Janus Kinase 2 asociada al receptor (JAK2), que posteriormente induce la fosforilación cruzada de GHR. Los efectos similares a los de la insulina están mediados por la fosforilación de tirosina de los objetivos aguas abajo, incluidos el sustrato del receptor de insulina-1 (IRS-1) y el IRS-2. Durante condiciones fisiológicas, esta vía de señalización es inhibida por las acciones de una clase de proteínas conocidas como supresores de la señalización de citocinas (SOCS).

La GHD en adultos puede adquirirse como resultado de un traumatismo, infección, radioterapia o crecimiento tumoral en el cerebro. Se caracteriza por una serie de síntomas variables que incluyen niveles de energía reducidos, composición corporal alterada y fuerza muscular reducida. Las células satélite (SC), las células madre del músculo esquelético, son esenciales para la regeneración muscular en enfermedades musculares genéticas o autoinmunes, así como después de un traumatismo isquémico, químico o mecánico en las miofibras. Además, las SC son la fuente principal para suministrar nuevos mionúcleos a las miofibras en crecimiento durante una sobrecarga mecánica no traumática. En ratas, la administración de GH aumenta el número de SC en las secciones transversales de las fibras musculares22, y la composición del tipo de fibra en el músculo esquelético se altera en animales con GHD. Juntos, estos hallazgos indican la importancia de la estimulación de GH e IGF-I para la regeneración muscular.