Účinky růstového hormonu a IGF-1 na anabolické signály a získávání kmenových buněk v lidském kosterním svalu

Zastřešujícím cílem tohoto projektu je prozkoumat mechanismy úbytku svalové hmoty u dospělých (sarkopenie) a terapeutický potenciál růstového hormonu (GH). Základní hypotézou je, že nepřítomnost GH a následný snížený růstový faktor podobný inzulínu I (IGF-I) naruší normální proliferaci kmenových buněk kosterního svalstva a to je spojeno s metabolickou dysfunkcí.

GH je důležitým regulátorem metabolismu substrátu a svalové hmoty. Léčba GH snižuje celkovou tukovou hmotu (FM) prostřednictvím lipolytických účinků v tukových tkáních a snížení syntézy triacylglycerolu (TAG) v tukové tkáni. V kosterním svalu posouvá produkce exogenního GH metabolismus substrátu z glukózy na oxidaci lipidů. Kromě toho GH zprostředkovává proteinové anabolické účinky produkcí IGF-I během dostatečného přísunu živin a udržování sekrece inzulínu. Cirkulující IGF-I je primárně produkován v játrech, ale studie na zvířatech naznačují, že lokálně produkovaný autokrinní a parakrinní IGF-I je dostatečný k udržení normálního růstu.

Deficit GH (GHD) je vzácná porucha charakterizovaná neadekvátní sekrecí GH z přední hypofýzy a vyžaduje léčbu exogenním podáváním GH. Studie na buněčných kulturách ukazují, že GH vyvolává účinky podobné inzulínu v buňkách zbavených GH. GH uplatňuje své biologické účinky prostřednictvím vazby k místu 1 a 2 na extracelulární doméně předem vytvořeného dimeru GHR. Aktivace GHR iniciuje autofosforylaci s receptorem asociované Janus kinázy 2 (JAK2), která následně indukuje zkříženou fosforylaci GHR. Účinky podobné inzulínu jsou zprostředkovány fosforylací tyrosinu downstream cílů včetně substrátu inzulínového receptoru-1 (IRS-1) a IRS-2. Během fyziologických podmínek je tato signální dráha inhibována působením třídy proteinů známých jako supresory cytokinové signalizace (SOCS).

GHD u dospělých může být získán v důsledku traumatu, infekce, radiační terapie nebo růstu nádoru v mozku. Je charakterizována řadou proměnlivých příznaků, včetně snížené hladiny energie, změněného složení těla a snížené svalové síly. Satelitní buňky (SC), kmenové buňky kosterního svalstva, jsou nezbytné pro regeneraci svalů při genetických nebo autoimunitních svalových onemocněních, stejně jako po ischemickém, chemickém nebo mechanickém traumatu svalových vláken. Kromě toho jsou SC primárním zdrojem zásobování nových myonukleů rostoucím svalovým vláknům během netraumatického mechanického přetížení. U potkanů ​​podávání GH zvyšuje počet SC v příčných řezech svalových vláken22 a složení typu vlákna v kosterním svalu je u zvířat s GHD změněno. Společně tato zjištění ukazují na důležitost stimulace GH a IGF-I pro regeneraci svalů.